鱉甲煎丸：寒熱并用、攻補兼施、行氣化瘀、軟堅散結(jié)

　　經(jīng)方鱉甲煎丸為醫(yī)圣張仲景所創(chuàng),該方具有寒熱并用、攻補兼施、行氣化瘀、軟堅散結(jié)之功效。原方用治瘧病日久而成的“瘧母”“癥瘕”病癥。隨著對該古方研究的不斷加深,其臨床應用范圍不斷擴大且療效卓著, 茲將近5年來鱉甲煎丸之臨床應用及基礎研究有關(guān)文獻報道作一綜述。

 

　　1 臨床應用
　　1.1 治療慢性肝炎、肝硬化

　　趙治友^［1］等研究鱉甲煎丸對慢性肝病肝纖維化治療作用中，將肝纖維化血清學指標明顯異常的慢性肝炎患者80例，隨機分為兩組各40例。治療組用鱉甲煎丸治療；對照組用丹參注射液、強力寧注射液治療。療程均為3個月。觀察兩組治療前后肝纖維化血清學指標透明質(zhì)酸(HA)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、層粘蛋白(LN)及肝臟組織病理學變化。結(jié)果顯示鱉甲煎丸組治療后HA、PCⅢ、LN水平較治療前顯著下降，肝臟組織病理學顯示肝纖維化組織增生程度顯著減輕；且治療組與對照組治療后比較，均有顯著性差異。

　　陳明等^［2］用鱉甲煎丸治療肝炎肝纖維化患者55例，3g/次,3次/d，口服，連續(xù)口服3個月,服藥期間停服其他抗肝纖維化的中西藥物。經(jīng)治療后血清透明質(zhì)酸(HA)、層粘蛋白(LN)、Ⅳ型膠原(CⅣ)、Ⅲ前膠原胺端肽(PⅢNP) 等肝纖維化指標，門靜脈內(nèi)徑,門靜脈平均血流速度、脾靜脈內(nèi)徑、脾靜脈平均血流速度等血流動力學相關(guān)指標明顯改善。病理可見炎性細胞浸潤減少,纖維隔變細或消失,部分伸展至肝小葉內(nèi)的纖維隔消退，顯示鱉甲煎丸具有抗肝纖維化作用。

　　張月霞^［3］用鱉甲煎丸加烏雞白鳳丸治療89例肝硬變患者,鱉甲煎丸對濁度較高，A/G比值失常,肝脾腫大或正常的患者療效較好；鱉甲煎丸服用6個月后改服烏雞白鳳丸，烏雞白鳳丸養(yǎng)血活血,調(diào)和經(jīng)血,對肝病日久,正氣虛弱,肝脾腫大,濁度偏高,A/G比值失調(diào),脾亢有血小板減少的患者更為適合。

　　陳禮華等^［4］采用鱉甲煎丸治療慢性乙型肝炎肝纖維化68例，對照組和治療組均服用常規(guī)護肝、降酶藥物,對照組給予復方丹參片,治療組口服鱉甲煎丸,3次/d,3g/次，療程均為6個月。觀察兩組治療前后臨床表現(xiàn)、肝功能(總膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶,白蛋白),肝纖維化指標(透明質(zhì)酸、層粘蛋白、Ⅲ型膠原肽)及肝脾影像學變化。結(jié)果顯示鱉甲煎丸在肝功能、肝纖維化指標改善以及臨床癥狀等方面均優(yōu)于對照組,與對照組相比有顯著意義(P<0.01或P<0.05)。

 

　　1.2 治療心絞痛

　　金先紅^［5］采用鱉甲煎丸治療氣滯血瘀型心絞痛38例，其中穩(wěn)定性心絞痛26例，不穩(wěn)定性心絞痛12例。所觀察病例中，均給予醋鱉甲33g,射干、黃芩、鼠婦、干姜、酒大黃、桂枝、石葦、厚樸、茯苓、阿膠各9g,柴胡、蜣螂各18g,白芍、牡丹皮、蟲各15g,瞿麥、桃仁各6g,半夏、人參、葶藶子各3g,蜂房12g,赤硝36g,共粉碎為末,水泛為丸。每丸含生藥0.5g口服，6丸/次，3次/d。15 d為1個療程,治療觀察2個療程,必要時給予硝酸甘油含化。觀察治療前后心絞痛發(fā)作頻率、持續(xù)時間及心率、血壓、硝酸甘油日耗量，血常規(guī)、尿常規(guī)及肝腎功能改變情況。結(jié)果:臨床癥狀顯效26例,有效9例,無效3例,總有效率為92.1%；心電圖改善顯效7例,改善17例,無效14例,總有效率為63.2%。提示本方具有破血通絡、理氣祛痰、益氣養(yǎng)血之功,對氣滯血瘀型心絞痛有良好效果,是治療氣滯血瘀型心絞痛的有效方劑之一。

　　1.3 治療高脂血癥

　　丁宇煒等^［6］把高脂血癥根據(jù)中醫(yī)辨證分為痰濁阻遏、氣滯血瘀、脾腎陽虛3種證型,分別予以化痰祛濕、祛瘀活血、溫陽化濕為主的方劑，其中氣滯血瘀型18例，給予鱉甲煎丸加減,藥方:鱉甲6g,射干9g,黃芩12g,干姜6g,桂枝9g,厚樸6g,柴胡9g,白芍9g,芒硝6g,桃仁9g,半夏9g,葶藶子9g,枳實15g。結(jié)果:總有效17例,占94.4%。治療前后HDL-C差異有顯著性(P<0.05)，TC，TG，LDL差異無顯著性，表明鱉甲煎丸是治療氣滯血瘀型高脂血癥的有效方劑。

　　此外鱉甲煎丸在臨床文獻報道中也可用于晚期血吸蟲病肝脾腫大、白血病、黃褐斑等，并取得較好的療效。

　　2 實驗研究

　　2.1 抗肝纖維化的實驗研究
　　血清PC-Ⅲ含量能反映肝內(nèi)纖維化的活動水平及程度，是診斷肝纖維化的重要標志物之一，同時也反映肝細胞的炎癥和壞死情況；HA是反映慢性肝病肝纖維化程度的重要指標，血清LN在慢性活動性肝炎和肝硬化時顯著升高，并可反映肝纖維化的嚴重程度；Ⅳ-C合成增多是肝纖維化的早期表現(xiàn)之一。

　　李學斌^［7］應用豬血清腹腔注射導致大鼠肝纖維化的實驗中，對照組鱉甲煎丸具有降低PC-Ⅲ，HA，LN，Ⅳ-C，表明鱉甲煎丸對肝臟纖維增生具有抑制作用，是臨床治療慢性肝病的理想藥劑。

　　謝世平等^［8］觀察鱉甲煎丸對免疫性纖維化模型大鼠肝組織膠原及相關(guān)細胞因子表達的影響, 應用免疫性肝纖維化大鼠模型,用原位雜交法檢測肝組織內(nèi)TGF-β1mRNA,以免疫組化法檢測Ⅰ、Ⅲ型膠原及血小板衍生生長因子(PDGF-BB)、成纖維細胞生長因子(bFGF),并以西藥秋水仙堿作對照,通過實驗結(jié)果表明鱉甲煎丸能有效地減少Ⅰ、Ⅲ型膠原的生成,能明顯抑制TGF-β1mRNA及PDGF-BB、bFGF等細胞因子的表達,這些細胞因子的表達與Ⅰ、Ⅲ型膠原的表達呈正相關(guān),提示鱉甲煎丸可以通過抑制TGF-β1及PDGF-BB、bFGF細胞因子的表達來減少HSC合成Ⅰ、Ⅲ型膠原等ECM,從而起到防治肝纖維化的作用。

　　賀松其等^［9］用復合因素建立肝纖維化大鼠模型,用免疫組化方法觀察鱉甲煎丸對肝纖維化大鼠肝組織結(jié)締組織生長因子（CTGF）的表達的影響，實驗結(jié)果表明鱉甲煎丸可使模型大鼠膠原纖維沉積明顯減輕，假小葉結(jié)構(gòu)明顯減少，并有效抑制肝纖維化組織CTGF的表達，與模型組比較有顯著性差異 (P﹤0.01)。提示鱉甲煎丸可有效治療復合因素誘導的大鼠肝纖維化，其作用機理可能是通過抑制肝纖維化組織CTGF的表達進而阻斷TGF-β1促膠原合成作用，抑制細胞外基質(zhì)(ECM)的合成，最終延緩肝纖維化的進程。

　　謝世平等^［10］研究鱉甲煎丸對免疫性肝纖維化大鼠TNF-α表達影響的實驗中，用豬血清誘導免疫損傷性肝纖維化模型，運用免疫組化技術(shù)檢測模型大鼠肝組織中TNF-α含量,結(jié)果表明TNF-α在肝纖維化模型大鼠肝臟表達明顯增加，而鱉甲煎丸能夠明顯抑制TNF-α的表達及抑制肝臟纖維化病理改變,提示鱉甲煎丸可能是通過抑制TNF-α的表達,阻斷或減弱其生物學效應,誘導HSC凋亡,從而調(diào)節(jié)ECM的生成和降解,起到抗肝纖維化的作用。

　　2.2 治療腎間質(zhì)纖維化的實驗研究
　　韓琳等^［11］在研究鱉甲煎丸對腎間質(zhì)纖維化模型大鼠腎臟的保護作用中，采用單側(cè)輸尿管結(jié)扎的方法復制大鼠腎梗阻模型，隨機分為纈沙坦組、鱉甲煎丸組與模型組，并設假手術(shù)組。觀察梗阻側(cè)腎臟腎上腺髓質(zhì)素(ADM)在蛋白及基因水平的表達,并測定其在腎組織中蛋白含量。結(jié)果顯示鱉甲煎丸可以增加腎組織中的ADM的含量,上調(diào)腎上腺髓質(zhì)素在蛋白及基因水平的表達,這可能是鱉甲煎丸治療腎臟疾病的可能作用機制之一。

　　范煥芳等^［12］選年齡、體重相近的3名成年健康志愿者，制備鱉甲煎丸藥物血清, 利用脂多糖(LPS)為刺激因子,應用四甲基偶氮唑藍(MTT)法檢測系膜細胞的增殖情況,并采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)法檢測ECM中層黏連蛋白(LN) 和Ⅳ型膠原(Col-Ⅳ)的含量。實驗結(jié)果顯示鱉甲煎丸及纈沙坦藥物血清能明顯抑制正常條件培養(yǎng)下和LPS刺激條件下系膜細胞LN及Col-Ⅳ的分泌。在抑制LN及Col-Ⅳ分泌方面鱉甲煎丸藥物血清優(yōu)于纈沙坦藥物血清。從而證明鱉甲煎丸在防治慢性腎臟疾病,抑制系膜細胞增殖,減少細胞外基質(zhì)ECM積聚等方面有顯著效果。

　　2.3 抗腫瘤的實驗研究
　　張緒慧等^［13］以H22荷瘤小鼠為對象,環(huán)磷酰胺為陽性對照藥,來觀察鱉甲煎丸對瘤塊的抑制作用。結(jié)果顯示: 鱉甲煎丸高劑量組和鱉甲煎丸低劑量組的抑瘤率與陰性對照組均有顯著性差異(P<0.01)；鱉甲煎丸高劑量組與環(huán)磷酰胺組比較其抑瘤率差異無顯著性(P>0.05)。結(jié)果說明鱉甲煎丸能顯著抑制腫瘤的生長，其作用與環(huán)磷酰胺相似。

　　陳達理等^［14］在研究鱉甲煎丸對荷瘤小鼠抑瘤作用及其對胸腺指數(shù)、脾指數(shù)的影響實驗中，分設鱉甲煎丸高、低劑量組,分別對H22荷瘤小鼠連續(xù)15 d灌胃給藥后,測其抑瘤率及胸腺指數(shù)、脾指數(shù),并與環(huán)磷酰胺組相比較，鱉甲煎丸高劑量組抑瘤率達到31.8%,治療后瘤重明顯低于陰性對照組,體重、胸腺指數(shù)、脾指數(shù)情況明顯優(yōu)于環(huán)磷酰胺組，表明鱉甲煎丸不僅可抑制腫瘤生長,還對胸腺、脾臟有保護作用,在抗腫瘤方面效果顯著，具有廣闊的前景。

　　3 展望
　　鱉甲煎丸臨床應用已二千余年,組方嚴密,配伍科學,且有確切的臨床療效。現(xiàn)代對此方的臨床和實驗研究較為系統(tǒng)的多集中在抗肝纖維化研究方面,并已經(jīng)取得了許多階段性成果,研究方法已經(jīng)從臨床癥狀觀察到肝功能指標、血清肝纖維化指標聯(lián)合檢測,從一般血清指標到金標準即病理學指標的演變, 展示了鱉甲煎丸在抗肝纖維化方面的良好發(fā)展前景^［7］。

　　但還存在一些不足之處:①從動物模型的選擇看，迄今國內(nèi)外尚無法用肝炎病毒來復制肝纖維化模型,因此需要加強乙肝病毒復制肝纖維化模型的研究；②從臨床報道及鱉甲煎丸的組成來看, 鱉甲煎丸絕不僅僅局限于抗肝纖維化及其研究，鱉甲煎丸還可用于肝癌、心絞痛、高血脂等多方面的治療。

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