乙肝抗病毒有無止境?

　　肝常用的抗病毒藥物各有哪些利弊?

　　目前，乙肝基本上是不能徹底治愈的，治療的目標有兩個，即保證肝功能正常運轉;延緩或阻止肝臟病理性惡化(即肝硬化、肝癌等病變)。要達到上述兩個目標，就需要阻斷肝細胞炎癥而發生壞死，而乙肝病毒是導致肝細胞炎癥而發生壞死的根本原因，由此可見,抗病毒是最重要、最根 本的手段。目前被專家公認的乙肝抗病毒藥物一共兩大類，共五種，分別是干擾素類(普通干擾素、長效干擾素)和核苷類(拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋)。那么，五種藥物各有哪些利弊呢?

　　1.干擾素：療效與麻煩同在的“富人藥”

　　有人將干擾素的出現譽為乙肝抗病毒藥物的第一個里程碑，從上個世紀八十年代末九十年代初起，干擾素廣泛應用于乙肝治療，也標志著歷史推進到“干 擾素時代”。剛剛出道的干擾素便帶給人們不小的驚喜，顯示出前所未有的療效。經過干擾素正規治療的慢性乙肝患者，大約有35%以上能達到預定療效，若在此基礎上再聯合使用胸腺肽，療效還可更上一層樓。干擾素是一種注射用2藥，藥物半衰期短，要維持藥效須隔天注射一次，這給病人帶來不小的痛苦和不便。 2005年，羅氏公司的長效干擾素派羅欣通過美國FDA批準，被正式用于乙肝治療，使這個問題得到一定程度的緩解，因為它只需每周注射一次。

　　醫生們發現，治療前轉氨酶高(但低于正常值的10倍)、DNA指標小于2×108者以及女性患者使用干擾素治療效果相當的好，此外，病程短、非母嬰傳播、肝纖維化程度輕且無合并其他肝炎病毒感染者使用效果也相當不錯。

　　另外，據高志良教授透露，干擾素還有一項特別的能耐，它居然能使一部分人的乙肝表面抗原轉陰，不過這個數量不大，只有3%，而這是拉米夫定等核苷類藥物所不能做到的。

　　“路遙知馬力，日久見人心”，隨著干擾素劑量的不斷加大，以及療程的不斷延長，干擾素的缺點越來越清晰地呈現在人們面前。在使用干擾素的開始幾天，醫生們發現很多病人都像得了重感冒一般：發熱、頭痛、乏力、全身肌肉和關節疼痛……不過，這種癥狀在注射三五次后便可消失。

　　有些病人用完干擾素后，發現脫發開始增多，有時拿起梳子一梳，頭發便一縷縷往下掉。很多使用者的骨髓受到抑制，血小板和白細胞都 會降低，病人感覺很難受。有少部分病人可能出現精神方面的損害，如抑郁、妄想癥、重度焦慮。不過，這些不良反應只是在部分病人身上出現，而且其損傷是一過性的，停用后幾天到幾個月，上述不良反應便可煙消云散。所以，在用藥過程中，病人需要密切留意這些不良反應的出現，有異常情況馬上告訴醫生，這樣醫生便可 根據不良反應的程度來調整劑量和給藥頻率。肝功能失代償(轉氨酶高于正常值的10倍以上)的病人要特別小心，因為他們一旦用了干擾素，肝功能將發生急劇的損害，出現嚴重黃疸。

　　高志良教授特別強調，使用干擾素者應密切監測副反應，要每3個月檢測1次甲狀腺功能、血糖和尿常規等指標。如治療前就已存在甲亢，最好先用藥物控制好，再開始干擾素治療。另外，應定期評估精神狀態，尤其是對出現明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，應立即停藥并密切監護。

　　不良反應較多，是限制干擾素廣泛使用的一大瓶頸。價格昂貴，則是干擾素的另一大缺點。普通干擾素70塊錢左右一支，隔天打一支，一個月下來就耗 去一千多塊錢。長效干擾素貴得更是驚人，一支的價格在1000～1400元(具體價格以門店價格為準)之間，這樣一個月下來也要5000多塊，優勢是一個星期打一次就行了，效果優于普通干擾素。干擾素的療程至少半年，這半年下來普通干擾素大約要六七千元，長效干擾素大約要三萬五。這還僅僅是抗病毒花掉的錢，算上保肝降酶藥等其他藥 物，還有一系列的檢查費用，這不是一個普通收入的病人可以輕易承受的。何況，有些病人療程還不止半年。

　　2.拉米無限好，只是近黃昏?

　　被全世界普遍認可的乙肝抗病毒藥物，除了干擾素之外，還有另一大門派——核苷類藥物，這類藥物在上個世紀九十年代中后期開始廣泛用于治療乙肝。這一門派的大師兄便是赫赫有名的拉米夫定(商品名“賀普丁”)。拉米夫定被譽為乙肝抗病毒第二個里程碑性的藥物。

　　當年，拉米夫定剛出道時風光無限，呼聲很高，在很多乙肝病友的記憶中也許還依稀能記起當時的媒體給了拉米夫定怎樣的評價——“(拉米夫定)的面世為無數乙肝患者帶來了希望與福音”。

　　拉米夫定進入肝細胞內通過抑制HBV過程中必需的酶――HBV聚合酶，有效阻止病毒的合成和復制，適用于HBV活動性復制的慢乙肝成年病人 (16歲以上)。拉米夫定起效非常快，很多病人用藥大約1周后就后顯現療效，HBV-DNA平均陰轉時間比干擾素治療提前2個月。拉米夫定第二個優點是 HBV-DNA下降幅度大，陰轉率高，在使用的頭2~3個月，DNA一般能下降2~3個對數級，如從107下降到105~104，用到半年左右有超過一半 的人DNA都能陰轉。拉米夫定第三個優點是適應范圍廣，由于其毒副作用低，一些病情危重不宜使用干擾素的病例在使用拉米夫定后能夠獲得較好療效，加上拉米夫定只需每天口服一粒，較干擾素大為方便。

　　然而，拉米夫定好是好，可是用久了容易使乙肝病毒產生“審美疲勞”，居然可以在拉米夫定的眼皮底下，不屈不撓茁壯成長。是什么讓病毒不再懼怕拉米夫定?科學家們仔細分析后發現，原來病毒的基因已出現變異，對拉米夫定已不再“感冒”。

　　隨著用藥時間的延長，患者發生病毒變異的比例增高，第一年為14%，也就是說使用拉米夫定滿一年的病人中，有14%的人再用拉米夫定已經無效; 第二年這個數字變為38%;第三年變為49%;第四年變為66%。高變異率限制了拉米夫定的長期應用。有些病人在發生病毒耐藥變異后會出現病情加重，少數甚至發生肝功能失代償。

　　3.阿德福韋：拉米耐藥后的新希望

　　拉米夫定的病毒耐藥變異問題一直讓醫生和病人們非常頭疼。拉米夫定耐藥后該怎么辦，人們迫切期待著新的藥物出現，阿德福韋(有兩種產品，包括國產的“代丁”和進口的“賀維力”)的上市無疑是一場及時雨，讓對拉米夫定耐藥的病毒株重新低頭。

　　其實，阿德福韋在抗病毒能力方面并不比拉米夫定強，甚至可以說弱于后者。這體現在其抗病毒速度沒有拉米夫定快，起效時間慢，而且抗病毒的強度不夠高。阿德福韋一般使用3個月后才起效，很少在1~2個月DNA就能陰轉的。所以阿德福韋一度被列為二線藥物，只有在拉米夫定耐藥時才替補登場。然而，專家們認為，阿德福韋同樣可作為一線藥物使用，只不過患者需要有更久的耐心，等待療效的出現。

　　阿德福韋同樣會產生耐藥，但出現的機會比拉米夫定更小，出現耐藥病毒變異的時間也更晚一些。由于“代丁”和“賀維力”都是2005年才剛剛在國 內上市，大多數病人用藥尚不滿一年，所以關于阿德福韋的耐藥問題，國產還缺乏相關資料。賀維力在國外使用較早，參考國外的研究資料，阿德福韋耐藥發生率數據是第1、2、3年分別為0%、1.6%、3.1%。

　　阿德福韋還有個缺點，就是可能會導致腎功能的損害。阿德福韋上市之前做臨床試驗時，曾經有4種不同的規格和劑量用在不同的病人身上，有些用量較大 的病人(30mg/天)中有部分出現腎功能損害。為此，醫生們現在將每天應用的劑量減少到10mg，這個劑量被認為是比較安全的。盡管如此，對于長期應用阿德福韋治療者，在治療過程中應當定期監測腎功能。

　　在藥店的隨訪過程中，記者留意到，在拉米夫定的藥盒中有這樣一句警示性文字：“請遵醫囑用藥和停藥。”這樣一句話，與一般藥品的說明有所區別：一般藥品只強調了“請遵醫囑用藥”，而拉米夫定，則特別地強調了“停藥也需遵醫囑”。

　　拉米夫定在使用過程中，沒有停藥指征之前不能隨便停藥，否則一停藥就容易反跳，輕重程度不一。有的人反跳癥狀比較輕，只是表現為一過性的轉氨酶升高。但是有大約8%的人反跳癥狀比較嚴重，出現黃疸和肝功能失代償，拉米夫定近年來惹出的糾紛和官司基本上都是出在這些病人身上。高志良教授也指出，由于病人依從性較差，經常吃吃停停，停停吃吃，這也是加速拉米夫定耐藥的一個重要原因。除了拉米夫定，阿德福韋、恩替卡維也要遵醫囑停藥。


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　　4.五種藥物，有沒有絕對“大腕”?

　　也許很多人要問：“乙肝抗病毒藥物現在有這么多，我該如何選擇呢?”

　　實際上，抗病毒藥物并沒有誰是真正絕對的“大腕”，它們各有利弊和優劣，使用的適應癥、劑量、療程以及不良反應各不相同，所以正確掌握乙肝抗病毒治療的藥物選擇、治療時機以及療程格外重要。

　　“治療前應做肝穿。患者在進行抗病毒之前最好先做一次肝穿檢查，明確肝內病毒分布及數量、肝臟炎癥和纖維化程度，以決定使用哪種抗病毒藥物和抗病毒治療方案。”

　　如果是首次使用抗病毒治療，以上幾種抗病毒藥物，選擇其中一種進行治療都可以。但是需要和病人密切協商，醫生應充分了解根據病人的經濟、身體、工作、生活、婚姻、生育等等情況，選定最為合適的治療方案和藥物，由于抗病毒治療時間長、投入精力、物力、財力巨大，治療方案一定要切實可行、實事求是。 “具體選用，需要注意以下幾個問題：有明確家族乙肝背景(垂直傳播，即母親在妊娠分娩時傳給孩子)者，干擾素效果不佳;如肝功能失代償階段(晚期肝硬化)、高黃疸者不能使用干擾素;拉米夫定最好不要用于兒童;阿德福韋最好用于拉米夫定治療發生病毒變異者。拉米夫定可用于肝功能失代償的病人。重型肝炎、肝硬化腹水的病人如果乙肝病毒復制指標為陽性，可以選擇拉米夫定和恩替卡維。”

　　患者進行抗病毒治療前，最好和醫生探討病情，包括病毒復制指標，肝臟功能狀態，肝臟病理表現，的確需要抗病毒治療，不要輕易錯過抗病毒治療的時機。同時患者也因清楚利害輕重：第一，抗病毒治療要冒一些風險，如有些患者抗病毒治療的錢可能會肉包子打狗——有去無回;第二，有一部分即使做了抗病毒治療，病情還是不能很好地控制。

　　5.擔憂的聲音

　　對“真正的”抗病毒藥物有一定了解的慢性乙肝患者，存在著種種的疑慮，主要是以下三種，這使得他們在抗病毒治療大門外徘徊不定，擔憂不已。

　　“應用拉米夫定最可怕的就是產生乙肝病毒變異，一旦變異病情將加重甚至死亡。”

　　變異卻并非洪水猛獸，專家們研究發現，發生變異后可有如下幾種情況：①已獲療效(DNA轉陰)，病人沒有不適感，轉氨酶也不升高。這時可繼續用 藥，不必停。②轉氨酶輕度升高，但低于用藥前水平，病人沒有癥狀。也可繼續用藥。③除轉氨酶輕度升高外，病毒指標如HBV DNA也有輕度升高，但仍低于用藥前水平。還可繼續用藥，不必停。前3種情況多見，占變異病例的70%。④轉氨酶明顯升高，HBV DNA也明顯升高，這時需要停藥或更換其他藥物。

　　許多乙肝病人長期服用拉米夫定，多年后出現了乙肝病毒變異，這時乙肝病毒復制指標再次轉陽，肝功出現異常，此時不要輕易停用拉米夫定，防止野生毒株的反跳，此時可以加用阿德福韋，與拉米夫定并用一個月，之后停用拉米夫定，長期使用阿德福韋抗病毒治療，阿德福韋出現病毒變異的概率很小。

　　“拉米夫定用了就停不掉，停了就復發”。

　　這不是事實。所有抗病毒藥物都是有療程的，不會一輩子用下去，在�？漆t生指導下可以如期停藥。停藥后有可能復發，但不是必然復發。乙肝復發問題的確沒有解決，復發率可達到30%～50%。不過，復發后再度應用抗病毒藥繼續有良效，這就是抗病毒藥物應用的反復性。怎樣看待乙肝的復發?復發是指康復階段后病情又反復了，你不能小看這個“康復階段”，有了這一階段，就阻止或推遲了向肝硬化的進展，為防止發生肝癌(專題 訪談 咨詢)立了功。因為目前還沒有“一勞永逸”的藥物，不用抗病毒藥物，真正的“康復階段”都沒有，況且，并非人人都會復發。實際上，不少復發者存在用藥不規范、濫用藥、過多用藥、飲酒、生活不規律等問題，如注意到這些問題，復發是可能減少和預防的，有許多慢性乙肝病人就沒有經受“復發”的挫折。

　　“用了拉米夫定耐藥，再上阿德福韋，阿德福韋不行就上恩替卡韋，以后抗病毒藥真的就不能停嗎?那豈不是陷入到一個無底洞之中去了嗎?”

　　這個顧慮反映了乙肝病人的普遍心聲，很多人擔心現在的抗病毒藥物“能上不能下”，不能隨便停藥，要求長期甚至終生服藥，可能永遠沒有終點。等哪天病毒變異了，還得上下一個。這悲慘的場景就好像沒抗病毒的時候，屬于老老實實呆在岸上的安全者，抗了病毒則就是上了抗病毒藥物的“賊船”：上得去，下不來，以后不得不抗……于是，各種稱呼就出來了：拉米夫定那陣就叫“上了拉米夫定的賊船”，以后可能還有“上了阿德福韋的賊船”，或是“上了恩替卡韋的賊船 ”……

　　高志良教授對“無底洞”一說亦不完全否認，的確有相當多的病人在拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋之間不停輪換，抗病毒治療始終停不下來。迄今為止，還沒有抗病毒藥物能夠理想地清除乙肝病毒，所以就必須換藥，我們只能慢慢等待更好的抗病毒藥物的出現。

　　但他同時一針見血地指出問題的核心：將這么多錢砸向拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋……，是為了為抑制病毒、保護肝臟、延緩肝硬化肝癌爭取更多的時間。有部分病人吃完拉米夫定(或阿德福韋，或恩替卡韋等)已經成功地抑制了病毒;另一部分病人不幸出現耐藥情況，這些人就不得不一直治療下去，用更先進更高級的藥物繼續維持抗病毒治療�？共《局委熍c否，其重癥肝炎發生率、死亡率有非常顯著的差異。

　　“并非所有的病人都會掉到無底洞中去。”高志良教授如是說。而這，相比于將錢砸向那些毫無保障，未被證實效果的保健品、亂七八糟的藥品上面，要明智得多。

　　那么，抗病毒，抗到什么時候才到頭?高教授告訴記者，這其實就是治療終點的問題。拉米夫定和阿德福韋，都有停藥的指標。“大三陽”要轉到“小三陽”，“小三陽”要治療到乙肝病毒DNA連續兩年陰性，達到這個目的后還是有一部分病人可以停藥的。

　　有治療指征的大三陽病人變為小三陽后，再連續使用半年抗病毒藥就可以把藥停掉，如果其病毒DNA觀察一年都是陰性的，這種病人今后復發的機會較少。不管是拉米夫定、阿德福韋還是恩替卡韋，如果沒轉到小三陽，那就得一直吃下去，否則停藥后病情就可能反跳。若已轉成小三陽，一般不反跳。

　　對于有治療指征的小三陽病人，DNA轉陰后至少還要服用兩年的抗病毒藥。

　　高教授最后指出，抗病毒雖是乙肝治療中最重要的環節，但并非治療的全部，一般在抗病毒的同時也要結合1~2種護肝降酶藥，以求更全面的治療效果。

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