國家藥監局:素比伏可致肌溶癥,“遲來的通告”雷人

來源：百濟藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2010/9/13 12:49:00

　　今年7月底，國家藥監局（SFDA）一份通告，在數以百萬計的乙肝患者中激起不安：他們服用的乙肝抗病毒藥物—替比夫定（商品名：素比伏）和拉米夫定，可能引起罕見的不良反應—橫紋肌溶解癥，而這種疾病，嚴重的話會導致急性腎衰竭或多種臟器功能衰竭，進而危及患者的生命。相比拉米夫定，替比夫定的橫紋肌溶解癥發生率相對高一些，所以更為人所擔心。

　　相比這份遲來的警示通告，是三起有跡可循的死亡病例：2008年12月，年僅18歲的安徽青年李力立，在服用替比夫定10個多月后，發生橫紋肌溶解癥而死亡，引發了一場長達1年多的官司；而在李力立之前，浙江省就已有兩人，服用替比夫定后出現橫紋肌溶解而死亡。

　　他們的生命已經無法挽回。而國家藥監局這份通告，卻讓不少乙肝患者心生恐慌：替比夫定與橫紋肌溶解癥之間，有怎樣的關聯？這藥還能安全使用嗎？

　　北京地壇醫院主任醫師、《藥物不良反應雜志》副主編蔡晧東，接到許多網民的咨詢。在她看來，這并不意味著替比夫定和拉米夫定的安全性存在問題。

　　“替比夫定確實是有不良反應，它就像個淘氣的孩子。但只要醫生看緊一點兒，它就不會出這個問題了。”蔡晧東說，“我們參加研究的醫生會督促病人，發現問題會及時處理。所以這個藥在我手里頭用，它就很安全，但不了解藥物不良反應的醫生或者遇到依從性不好的患者，它就變得不安全了。”

　　乙肝藥物素比伏導致肌肉溶解？
　　2006年12月，當時只有16歲的李力立檢查出乙肝，開始在安徽醫科大學第一附屬醫院接受治療。2008年1月31日，李力立根據醫生的建議，服用替比夫定，一天一片，治療時間是一年。

　　替比夫定商品名為“素比伏”，是諾華公司2007年2月在中國新上市的抗乙肝病毒藥物。中國是乙肝大國，約有兩三千萬慢性乙肝患者需要治療，而實際上估計至少有500萬人在服用核苷類抗病毒藥物。其中，拉米夫定在中國應用已有十余年，服用人數估計在200萬以上。替比夫定的抗病毒作用強于拉米夫定，到2009年年底全球已有近10萬患者服用，其中相當一部分是中國患者。

　　然而一年不到，2008年11月，李力立開始出現肌肉疼痛、無力等癥狀，當年12月8日遵醫囑停藥，但病情持續加重。同年12月25日，李立力父母不得不將兒子轉至上海瑞金醫院治療，但為時已晚。4天后，李立力離世。上海瑞金醫院給出的死因是：橫紋肌溶解綜合癥導致的多臟器功能衰竭。

　　位于上海的司法鑒定科學技術研究所司法鑒定中心出具的鑒定意見書認為：“李力立系服用抗乙肝病毒藥物替比夫定所致的肌損害基礎上，改用抗乙肝病毒藥物拉米夫定進一步加重其損害，終致廣泛的橫紋肌溶解引起多器官功能衰竭死亡，屬嚴重藥物不良反應病例。”

　　然而，在當時的“替比夫定說明書”上，并沒有提示橫紋肌溶解的風險。對此，諾華公司給《南都周刊》的回復中提到，根據中國有關法律法規以及國際慣例，藥品說明書應當由藥監部門予以批準后才能使用，在大型臨床試驗中沒有觀察到橫紋肌溶解，所以是不允許放在說明書里面的。

　　李力立過世6天后，也就是2009年1月4日，諾華變更了藥物說明書，增加了“非常罕見橫紋肌溶解的報告”字樣。

　　前述司法鑒定意見書同時認為，“安徽醫科大學第一附屬醫院對李力立的醫療行為存在一定不足，即醫療過失，屬次要責任。

　　李力立父母的兩紙訴狀，分別將兒子生前就診的安徽醫科大學第一附屬醫院和替比夫定的生產廠家諾華制藥告上了法庭。

　　據《大河報》報道，安徽醫科大學第一附屬醫院認為，替比夫定的說明書上并沒有橫紋肌溶解綜合癥的提示。李力立的死，北京諾華制藥應負更大責任。最終安徽醫科大學第一附屬醫院賠償了李力立父母24萬元，并與李家達成了和解。

　　李家與諾華則進行了一場官司拉鋸戰。記者獲悉，他們在2009年12月14日遞交給北京市昌平區人民法院的起訴書中認為，“諾華公司在藥物說明書上未對藥物可能引起橫紋肌溶解作出警示，未對需定期監測肌酸激酶作出警示”。

　　而諾華公司在給媒體的回復中稱，對安徽患者家屬遭遇的極大痛苦表示深切同情，因為患者生前曾使用過多個抗病毒藥物，其中包括替比夫定。對于這個死亡事件，諾華做了大量的醫學調查和研究工作，得出的結論是患者的死亡原因非常復雜，而且患者死亡和服用替比夫定藥物之間并沒有直接的聯系。

　　雙方各執一詞，這場牽涉到制藥業巨頭的官司引來諸多媒體的關注，也讓更多的乙肝患者和一線臨床醫生了解到，服用替比夫定可能引起的橫紋肌溶解癥。正因于此，促使國家藥監局于今年7月，通報了替比夫定和拉米夫定可能引起罕見嚴重不良反應—橫紋肌溶解。

　　兩例死亡病例
　　今年5月，李家與諾華制藥達成賠償和解協議。但是，李力立并不是此藥第一例不良反應的受害者。

　　諾華公司給《南都周刊》的回復稱，2008年10月，諾華公司收到了來自北京的全球首例確診的橫紋肌溶解病例報告，這位患者經過治療后已經完全康復。隨后，諾華公司提出了說明書更新的申請。2009年1月4日，新說明書加入了“罕見橫紋肌溶解”的不良反應。

　　實際上，在諾華公司聲稱的2008年10月首例確診的橫紋肌溶解病例之前，浙江已經有兩例服用替比夫定后發生橫紋肌溶解死亡的病例。

　　不過，諾華公司并不認為自己與浙江兩例死亡病例存在關系。2010年3月，時任北京諾華制藥有限公司首席科學官孔賦誠博士接受《合肥晚報》采訪時說，諾華公司知道浙江出現的兩例死亡病例，并在第一時間上報給了國家藥監局。但孔賦誠稱死亡原因不是橫紋肌溶解。

　　《南都周刊》記者在兩篇正式發表于學術刊物上的文章中，卻找到了不一樣的說法。
　　在2010年5月《中國藥物警戒》雜志上，浙江省金華市藥品不良反應監測中心朱瑞銀及其同事，在《替比夫定致橫紋肌溶解死亡1例》文章中稱：2008年7月24日，浙江金華一位19歲男性患者在入院4天后死于橫紋肌溶解導致的多臟器功能衰竭，而患者在最近一年多的時間使用替比夫定，與發生橫紋肌溶解的時間關聯性最大。

　　同年7月27日，浙江寧波解放軍第113醫院也收治了一位服用替比夫定后被診斷為橫紋肌溶解癥的25歲男性患者，該病人在入院后第9天死亡。這例死亡病例被收錄在2010年4月《藥物不良反應雜志》上，由解放軍第113醫院腎臟內分泌科醫生呂飛娟及其同事報告：患者曾因四肢無力跌倒，被診斷為低鉀性周期性麻痹，治療時發現乙肝病毒感染。入院前10個月開始給予替比夫定治療，肝功能逐漸好轉。此次入院前8天，先是改用拉夫米定，入院后停用拉夫米定，但患者終因呼吸困難、循環衰竭而死亡。

　　真相是否被刻意隱藏？
　　無論是國家藥監局、浙江省藥監局還是諾華公司，都沒有將這兩例死亡病例向公眾公開。

　　蔡晧東告訴記者，她聽說過2008年浙江省的2例死亡病例。“當時通報的范圍比較小，只是浙江省，也沒有和其他省市共享這個藥物不良反應的信息，而且那會兒藥廠還有點兒遮遮掩掩的，不太愿意公開信息。像我們這些專門研究不良反應的人會知道，但其他地方的臨床醫生知道的可能不多。”

　　據知情人士透露，2008年10月15日，國家藥監局曾向各地藥監局下發了《關于2例素比伏死亡病例保管有關事宜的通知》，但這并非公開發布的文件，其具體內容至今還不為人所知。

　　而浙江省藥監局2008年10月21日的一份內部文件也顯示，國家藥監局藥物不良反應中心，收到了諾華公司報告的在浙江省境內發生的2例素比伏死亡病例。

　　這份內部文件還顯示，浙江省藥監局藥物不良反應監測中心進行了現場調查，作出了初步的關聯性評價，認為這兩例患者屬于嚴重的藥物不良反應案例，要求相關監測機構和醫院，高度關注替比夫定臨床使用的安全性問題，并建議對正在使用替比夫定的患者，定期進行肌酸激酶、血象PH等檢查，若發生肌肉酸痛的癥狀立刻就診。

　　但這份文件的流傳范圍，僅限于浙江省。據多家媒體報道，李力立家的代理律師程林2009年調查取證時，曾以律師函的形式向浙江省藥監局和國家藥監局調閱相關材料，但均無功而返。律師尚且無法從藥監部門獲取相關的信息，更何況公眾和廣大乙肝患者？

　　熟悉藥物不良反應通報流程的蔡晧東表示，藥監局發布藥物不良反應通報通常非常慎重。是藥三分毒，服藥后患者死亡的情況也不少見，但死亡有好多種因素，可能與患者本身疾病有關，在沒有確認與藥物有關之前，不會貿然發通報。實際上，以前中國的國家藥監局都是跟著國外跑，國外通報了哪個藥物，中國也通報哪個，“這次沒跟著國外跑，國外沒通報，咱們先通報了”。

　　記者在國家藥監局的網站上發現，國家藥監局此前向公眾發布過3次有關替比夫定和拉米夫定的不良反應信息。

　　2008年3月15日發布的《藥物警戒快訊》中寫明：“歐洲藥品管理局發布信息，建議在諾華生產的替比夫定說明書中加入新的警告，慢性乙肝患者在使用替比夫定存在發生周圍神經病變的風險。”同年5月5日，國家藥監局又一次發布《藥物警戒快訊》，這一次引用了加拿大衛生部網站的消息，稱“替比夫定與干擾素同時使用可導致周圍神經病變”。

　　出現藥物不良反應后，一般由患者、醫生上報到藥廠或者相關藥物不良反應機構。像諾華公司，有專職機構監測藥物上市后不良事件，會在24小時以內把所有監測到的不良反應進行報告。而數據表明，在向藥監部門報告藥物不良事件方面，諾華確實做得不錯，2004年1月1日至2010年4月30日，國家藥品不良反應監測中心收到替比夫定相關嚴重病例報告97例，其中70%來源于生產企業也就是諾華的報告。

　　2008年下半年開始，雖然開始陸續收到國內患者有關替比夫定的不良反應報告，但記者沒有在國家藥監局網站上查到類似的警示，直至2010年7月22日發布第30期《藥物不良反應通告》通報，替比夫定和拉米夫定可能引起罕見的不良反應橫紋肌溶解。

　　對此，李力立一案的代理律師程林說，他正和李力立父母商量是否起訴藥監局，“這件事情上責任最大的是國家藥監局，沒有將藥物不良反應的信息及時向社會公布，也沒有規定藥物出現未知不良反應后應該采取什么措施，這涉及人的生死問題，但這方面他們卻沒有做到，這是一種不作為。”

　　尊重生命換來的經驗
　　盡管有關替比夫定可能引起的藥物不良反應疑云重重，但多位肝病專家認為，這并不意味著替比夫定和拉米夫定的安全性存在問題。國家藥監局的新聞發言人顏江瑛也稱，橫紋肌溶解的不良反應在臨床上還是非常罕見的，如能盡早發現進行治療，預后還是很好的。只有處理不及時，才會發展到橫紋肌溶解的地步。

　　蔡晧東告訴《南都周刊》記者，拉米夫定是一種既能治療艾滋病，又能治療乙肝的藥物。國內外醫學文獻顯示，拉米夫定在治療乙肝過程中，只有3例發生肌病和橫紋肌溶解癥和3例腎損害的報道，長期使用是非常安全的。而替比夫定是一種治療乙型肝炎很有效的藥物，被美國FDA批準為妊娠期間安全程度的B類藥物，治療4年肌肉相關不良事件的發生率為4%，其中確診為肌病者僅0.9%，而橫紋肌溶解實屬罕見。

　　蔡晧東曾參加替比夫定上市前的臨床試驗，她向本刊記者證實，在臨床試驗中并沒有出現橫紋肌溶解的病例。但醫生們發現，服用替比夫定的比服用拉米夫定的病人更容易出現血清肌酸激酶(CK)的升高，而這種酶的升高可能與肌肉損傷有關。但上市后，由于在中國的廣泛應用，尤其是聯合用藥的患者增加，與替比夫定有關的肌病發生會有所增加，甚至導致橫紋肌溶解癥發生。

　　但參與臨床實驗的醫生畢竟是少數，多數臨床醫生了解藥物不良反應的途徑，還是制藥企業和國家藥監局的網站上公開發布的信息。SFDA給《南都周刊》的回復稱，廣大醫務人員及公眾如需了解藥物不良反應的詳細信息，可以登錄國家藥監局的網站查詢。

　　國內最大的乙肝患者論壇“肝膽相照”上，多名曾服用或正服用替比夫定的乙肝患者稱，并沒有得到來自醫生有關藥物不良反應的提醒，大多是通過說明書和上網，了解到替比夫定的不良反應信息的。而在沈陽，出于替比夫定安全性不了解，一些患者做出毆打醫生等過激行為。

　　“它抗病毒比拉米夫定要強，價格又不如恩地卡韋貴，所以上市后許多醫生愿意用這個藥，現在藥監局一通報，又一下不敢用這個藥”。在蔡晧東看來，在醫生這個層面，對替比夫定的用藥多少有一些混亂。而乙肝患者完全沒有必要因為藥監局的通報過于擔心，更不要盲目停藥，隨便換藥，這個藥基本上還是安全的，給患者帶來的好處也明顯高于那些少見甚至罕見不良反應的風險。

　　在北京302醫院，服用替比夫定或服用會引起CK升高藥物的，一般建議患者兩個月查一次CK值。這家醫院的劉士敬醫生說，大醫院可以有這個條件，但小醫院根本沒有這個條件。而且，一些大醫院即使有條件，也沒有相應的要求或制度。

　　李力立就沒有被主治醫生告知服用替比夫定后應該定期隨訪監測，在他服藥后長達10個多月的時間內，從未檢查過CK值。而他就診的安徽醫科大學第一附屬醫院，是衛生部首批三級甲等醫院之一，也是安徽省規模最大的綜合性教學醫院。

　　前述浙江的兩例死亡病例出現后，醫院和地方藥品不良反應監測中心也發表論文進行了反思。其中，金華那位19歲患者相繼使用拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定三種抗乙肝病毒藥物，卻未對CK升高等不良反應進行及時有效的監測，最終導致橫紋肌溶解癥發生。寧波那位25歲患者服用替比夫定前,“醫院未進行CK復查，也未考慮到患者原有肌病，用藥期間未進行CK監測和肌肉癥狀的隨訪，從而導致患者橫紋肌溶解的發生”。

　　實際上，在替比夫定上市前的臨床試驗中，雖然沒有關于橫紋肌溶解的病例報告，但2007年已經有公開發表的英文論文指出，臨床研究顯示，替比夫定引起肌肉癥狀的發生率為2.35%。替比夫定上市前后，也有多位國內外專家提醒，使用替比夫定的患者要注意監測CK水平及肌肉癥狀，出現肌病時立即停用替比夫定，以及其他可能導致肌病或CK升高的藥物。但遺憾的是，這樣的警示信息在很多醫院和醫生那里沒有得到充分的傳播和重視。

　　蔡晧東說，“新藥相關的嚴重的不良反應的經驗是病人的生命和鮮血換來的，我們應該尊重病人的生命和鮮血，（無論是藥監局還是制藥企業）獲知不良反應信息之后，要及時告訴一線的醫生，避免以后的病人付出生命的代價。”

分享到：