百立澤®和速維普®獲批 中國迎來丙肝治愈"元年"

　　4月27日晚上11點多，谷雨在微信朋友圈寫了這么一段話：剛剛獲知，治愈率90%以上的丙肝新藥 DCV（達拉他韋，Daclatasvir）/ASV（阿舒瑞韋軟膠囊，Asunaprevir）獲得國家藥監局批準，將在近期上市。感謝所有為此努力的，也感謝提供幫助的朋友。幾年來的奔走呼吁終于有了結果。谷雨是2015年本報記者采訪過的一位丙肝患者。

 

　　第二天，國家食品藥品監督管理總局（CFDA）在官網宣布，批準百時美施貴寶（BMS）的鹽酸達拉他韋片和阿舒瑞韋軟膠囊進口上市，用于成人慢性丙型肝炎的聯合治療。這是中國最先上市的針對這一丙肝疾病的口服新藥。

 

　　這個消息，讓谷雨十分振奮。對于中國一千萬到四千萬數量的慢性丙肝患者來說，終于有可從正規途徑獲取的口服丙肝藥物了。

 

　　多年等待

 

　　丙肝是困擾中國的嚴重傳染性疾病，由病毒性肝炎引起，其中C型肝炎病毒（HCV）引發的肝炎，簡稱“丙肝”。數據顯示，約55%——85%的急性丙型肝炎最終會發展成慢性丙肝，而這其中的15%-30%在20年內會有發展為肝硬化的危險，大大增加患肝癌的風險。據世界衛生組織統計，全球有1.3億至1.5億人受到慢性丙肝感染，每年大約有70萬人死于與丙肝相關的肝臟疾病。一個基本共識是中國估計約有1000萬丙肝患者，也有統計口徑稱，中國的丙肝患者數可接近4000萬人。其中，基因1b型是中國最常見的基因型，占比為56.8%。

 

　　谷雨曾在朋友圈寫道，1989的10月11日，“從一個世界走到了另一個世界”。那天是他做大型心臟手術的日子。大約5年后，他被查處確診為丙肝患者，醫生推測測他是在那次手術的大輸血中感染了丙肝病毒。

 

　　在患病的多年里，谷雨經歷了人生最艱難的時期。他經歷了治療、復發的過程，體重曾銳減20斤。他的生活曾在沙發上煎熬，除了不得不去洗手間，基本上不能離開沙發。即使偶爾需要出門，蹲下系個鞋帶都要扶著墻休息好一會兒。

 

　　“關鍵是打針的過程非常痛苦。”2014年之前，谷雨打了很多針干擾素，同時配合其它藥物，“每次取藥都提一大塑料袋，每次吃的藥瓶往桌子上一放就是一串。”谷雨描述稱。

 

　　谷雨的治療過程與眾多丙肝患者沒太大區別。在口服新藥上市之前，P/R治療方案，即聚乙二醇干擾素（PEG-IFNα）α聯合利巴韋林（RBV），是中國丙肝標準治療方案。這意味著患者需要克服長期打針的心理恐懼。

 

　　這樣的心理恐懼一直到口服丙肝新藥陸續被研發上市。2013年12月，吉利德（Gilead）出的劃時代藥物索磷布韋（Sovaldi，也譯為索菲布韋）獲美國FDA批準與干擾素和利巴韋林聯合，或單獨聯合利巴韋林，用于治療慢性丙型肝炎。索磷布韋是是全球首個獲批的口服抗丙肝病毒藥物。

 

　　此后，以直接抗丙肝病毒藥物（DAA- Direct-acting antiviral drugs）為基礎的治療方案開始在國際上廣泛使用。百時美施貴寶、艾伯維（Abbvie）都先后上市了口服丙肝新藥，拋棄了干擾素的使用。2014年7月，百時美施貴寶的百立澤和速維普聯合治療方案在日本上市，成為了全球首個全口服、不需要給予干擾素或利巴韋林的抗丙肝病毒方案，打破了吉利德一枝獨秀的局面。

 

　　目前尚沒有針對丙肝的疫苗，但丙肝是可以被治愈的。世界衛生組織曾發布消息稱，在中國，使用傳統的治療方式要求丙肝患者注射干擾素，在那些能夠耐受干擾素的患者中，有70%可以得到治愈。而新的口服DAA藥物的治愈率不低于90%。

 

　　索磷布韋也創造了“天價藥”的神話，一片藥的價格在1000美元。這款藥物12周治療療程的費用在美國高達8.4萬美金。2014年10月，吉利德在美國上市了Harvoni，這個藥物的12周治療費用在9萬多美金。

 

　　近年來，各跨國巨頭陸續在全球多個國家和地區上市口服丙肝新藥。只是，這些已經上市的口服丙肝新藥，因為藥品注冊與審批的嚴格要求和繁復程序，以及CFDA人手不足等諸多原因而難以短時間內上市。中國的丙肝患者還在等待。

 

　　2015年初，接受本報記者采訪時，谷雨曾稱動了去印度買藥的心。今年5月4日，谷雨告訴記者，他后來沒有去印度買藥，而是在國內買到了藥，這些藥物主要來自印度。印度的丙肝藥物大都通過私人代購的形式流入中國。

 

　　2014年底，谷雨開始服用代購而來的口服藥。事實上，病人都知道在中國代購來自其它國家的藥物并不合法。但是這些患者卻不得不冒險。據谷雨推測，大約有20萬丙肝患者在服用印度代購的藥物。

 

　　口服藥進中國

 

　　其實，丙肝新藥在中國上市的議程早已啟動。資料顯示，早在2014年開始，就有包括百時美施貴寶、吉利德等數家公司向CFDA申報丙肝藥物的臨床試驗。2015年7月，百時美施貴寶完成了中國首個全口服、無干擾素且不含利巴韋林藥物治療丙肝的三期臨床研究。

 

　　2015年10月，中華醫學會肝病學分會和感染病學分會共同發布的最新版《丙型肝炎防治指南》中增加了口服抗丙肝病毒類藥物的相關推薦。這意味著，口服DAA治療方案被納入臨床用藥指南。

 

　　多方聲援，需求燃眉。國家食品藥品監督管理總局新藥審評中心對丙肝患者的需求反應迅速，很快給眾多廠家的丙肝藥物以綠燈。去年4月12日，國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心組織專家，按照《藥品審評中心優先審評工作程序（試行）》對申請優先審評的用于治療丙型肝炎病毒感染適應癥的藥品注冊申請進行了討論，百時美施貴寶、吉利德、艾伯維和本土藥企歌禮四家企業的多款丙肝藥物，都被納入優先審評程序。同時被納入優先審評程序的還有太景醫藥研發(北京)有限公司的伏拉瑞韋及膠囊，北京凱因科技股份有限公司的KW-136及膠囊，西安楊森制藥有限公司的西美瑞韋膠囊。

 

　　今年4月26日，在CFDA公布百時美施貴寶的聯合療法獲批消息之前，這一消息就已經傳了出來。最先獲得消息的業界人士不斷傳播。

 

　　百立澤（鹽酸達拉他韋片）和速維普（阿舒瑞韋軟膠囊）用于治療成人基因1b型慢性丙型肝炎（非肝硬化和代償性肝硬化）。百時美施貴寶方面提供的數據稱，根納入中國大陸患者的臨床研究結果，百立澤和速維普聯合治療方案針對基因1b型慢性丙肝患者的治愈率達91%-99%，且安全性與耐受性良好。同時，百立澤還被批準與其它藥物如索磷布韋聯合，用于治療成人泛基因型（即基因1-6型）慢性丙型肝炎病毒感染。

 

　　在丙肝新藥上市的背后，是多方的合力。CFDA、病友、醫生、公益組織等等。

 

　　“我們剛開始建群的時候，叫'丙肝新藥呼吁群，當時唯一目的是新藥盡快上市，先解決有沒有的問題。”谷雨告訴記者，在了解到國外出現了治愈丙肝的口服藥消息后，病友們組建了多個QQ群。他還告訴記者，近些年，有多位醫生都在呼吁支持新藥上市的隊列中，包括北京大學肝病研究所所長魏來，北京大學醫學部教授、中國工程院院士莊輝等。

 

　　“不管你信不信，我們想通過以此推動國家政策的改變。我們希望不要出現周圍國家已經拿到新藥，我們還要一年以上都拿不到藥的情況。不單單是丙肝患者，還是所有患者。”谷雨說，一位畢業于北大的法律系的患者，40多歲，曾告訴谷雨，如果新藥優先審評審批進入中國過程中，個人能出一點力，就也沒白活。

 

　　“新藥上市以后，很多人更愿意吃正規藥，雖然貴，但有可能進醫保。不進醫保價格也不是特別貴，畢竟安全，通過醫院開給我。自己買的藥，出了任何問題自己負責。”谷雨說。他現在的狀態是看風景、攝影、會友，還是文學網站“今天”的管理員。

 

　　競逐“元年”

 

　　2017年或為中國丙肝治愈史上的元年。CFDA在宣布批準鹽酸達拉他韋片和阿舒瑞韋軟膠囊進口上市的公告中稱，將繼續加快審評口服直接抗丙肝病毒藥物，推進此類藥物的上市。此前，業界有消息稱，審評中心工作人員透露，今年還將爭取批準多個丙肝藥物，爭取覆蓋全基因型的丙肝疾病。

 

　　對于病友而言，通過正規渠道獲得新藥的時代終于來了�，F有的標準DAA聯合治療方案幾乎都可以將治愈率提高到90%，甚至95%以上。正在第一梯隊上競賽的百時美施貴寶、吉利德、艾伯維和歌禮四家企業，也在銷售、生產方面做好了準備。

 

　　對于藥企而言，進入中國這個市場也是由來已久的期望，當然激烈的競逐也隨之展開。百時美施貴寶成功在最后的短道競速中快人一步，對此，百時美施貴寶在應關于CFDA新藥審評速度時稱：“在中國醫療改革進程下，公司切實感受到了近期中國政府加快創新藥物審評審批等一系列舉措所帶來的變化，公司會繼續積極推動創新藥物加速進入中國市場，惠及更多的中國患者。”

 

　　百時美施貴寶中國總裁林泰慷在接受本報記者專訪時稱，百時美施貴寶在中國的病毒學領域有著非常豐富的經驗和悠久的歷史。在過去十一年里，百時美施貴寶在中國乙肝市場一直是領導者。他相信百時美施貴寶可以憑藉這些成功經驗在丙肝市場幫助更多丙肝患者實現治愈希望。

 

　與此同時，在中國市場競逐的還有眾多藥企。丙肝界標桿吉利德對其他幾家藥企造成的緊迫感一直被業內關注。最新消息顯示，吉利德的索磷布韋（sofosbuvir）已在三月份向CFDA提交上市申請，已經進入CFDA現場核查名單。

 

　　在丙肝領域的成功，讓吉利德這家成立短短三十年的公司迅速成為被追捧的明星，一時風光無量，曾在2014年擊敗強生、輝瑞、諾華等巨頭，坐上了處方藥銷售的頭把交椅，也在2015年底至2016年遭遇丙肝患者數量減少和價格競爭的局面，導致銷售額下滑和股價下跌。中國這個尚待開發的肝炎大國成為了吉利德看的收入新來源。

 

　　最重要的是，盡管目前還沒有獲批，吉利德擁有Epclusa這一泛基因型丙肝治療藥物，作為最堅強的后盾。去年吉利德也透露過希望Epclusa于2019年進入中國市場的想法。

 

　　除了藥品的申報，吉利德在去年還進行了兩件大事，開始在中國成立實體的運營公司，包括在上海的中國運營中心和杭州的研發生產基地。其中杭州的基地占地11000平方米，被定位為本土化的研發和生產基地。另外，任命曾在羅氏、諾華、默沙東等跨國制藥企業任職的羅永慶為吉利德全球副總裁、中國總經理，他在政府事務、銷售營銷以及市場準入等方面有豐富的經驗。

 

　　另一方面，本土藥企歌禮的新藥丹諾瑞韋的上市申請也在3月5日被CDE正式納入優先審評審批。這是繼去年4月歌禮的瑞維達韋被納入優先審評后，歌禮產品的再次被納入。瑞維達韋（ASC16）與丹諾瑞韋聯合組成我國首個本土原研全口服無干擾素治療方案。歌臨床試驗結果顯示，這一全口服無干擾素方案治療中國基因I型丙肝患者12周，治愈率超過95%。

 

　　一項在臺灣地區基因1型非肝硬化初治慢丙肝患者中開展的多中心、開放、單臂II期研究結果顯示，丹諾瑞韋+瑞維達韋12周方案治療基因1型初治非肝硬化慢丙肝患者SVR12高達100%，且在存在基線NS5A耐藥突變的患者中，SVR12仍高達100%。

 

　　艾伯維提出的ombitasvir/paritaprevir/ritonavir+dasabuvir （OBV/PTV/r+DSV，3D方案）中，涉及的藥物均在去年4月獲得優先審評。最新的臨床III期試驗數據（TURQUOISE-Ⅲ）結論顯示，對于基因1b型慢性丙型肝炎合并代償期肝硬化患者，不論初治或PR經治，使用3D無RBV方案治療12周，安全性良好，SVR12率高達99.5%-100%。

 

　　丙肝治愈元年，谷雨和他的同伴不再需冒險從境外帶藥。從報名參加新藥臨床試驗，前往印度購藥，到起草給藥監局的簽名信，丙肝患者終于可以在尋藥路上短暫停歇，接下來價格成為這些患者的最大憂慮，目前丙肝患者已有相當一部分被長期的病程耽誤工作，家庭收入微薄。慢性丙肝患者一次住院治療發生的平均總費用為人民幣8000多元。

 

　　截至目前，包括歌禮、吉利德和百時美施貴寶在內的藥企都提出將制定適應中國本土的價格策略，以及對進入醫保目錄的期待。

 

　　來源：大健康Lab

 

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