酒精性肝炎的診斷與治療

　　酒精性肝炎（AH）一直是肝衰竭常見的、威脅生命的原因之一，尤其是重癥酒精性肝炎（SAH）。雖然常用“急性”這一詞描述，但這種形式的肝臟損傷通常是亞急性、經(jīng)過數(shù)周或數(shù)月才出現(xiàn)明顯的臨床表現(xiàn)。急性酒精中毒時(shí)出現(xiàn)的肝衰竭一般不在SAH的討論范疇，處于此階段的酒精性肝病患者常有長期大量飲酒史。

　　AH的基本治療包括戒酒、營養(yǎng)支持和抗炎保肝，SAH的糖皮質(zhì)激素治療一直處于爭論之中，主要聚焦于風(fēng)險(xiǎn)和益處，如何評估病情程度、把握應(yīng)用指征和個(gè)體化治療非常重要。考慮到糖皮質(zhì)激素治療的多種風(fēng)險(xiǎn)，己酮可可堿越來越受到人們的關(guān)注，已成為SAH的一線治療藥物。對患者耐心地隨訪、應(yīng)用巴氯芬減輕患者對酒精的渴求等鞏固治療是AH后期管理的重要措施。

　　相關(guān)危險(xiǎn)因素

　　研究顯示女性每日飲酒量>10~20 g，男性>20~40 g，發(fā)生AH或肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)性增加。AH更常見于大量、狂飲并伴有營養(yǎng)不良者。在飲酒期間，基因、環(huán)境和性別以及男性BMI>27 kg/m2、女性BMI>25 kg/m2是AH的獨(dú)立影響因素。少數(shù)女性胃內(nèi)乙醇脫氫酶較男性低，因此肝損傷風(fēng)險(xiǎn)大。同時(shí)患有乙型肝炎者會(huì)導(dǎo)致預(yù)后不良。胃旁路手術(shù)（Gastric Bypass）患者因?yàn)橛泄δ堋⒖纱�謝乙醇的胃黏膜范圍縮小，AH風(fēng)險(xiǎn)增加。

　　臨床表現(xiàn)

　　AH的臨床癥狀多樣，一些重癥患者可與細(xì)菌感染和（或）膽汁淤積表現(xiàn)相似，因此在診斷上尤為困難。完整的病史和詳細(xì)的體格檢查是診斷的關(guān)鍵。詳細(xì)詢問確切的酒齡、飲酒量、種類和持續(xù)飲酒時(shí)間對診斷至關(guān)重要。當(dāng)患者對他們的飲酒嗜好感到羞愧或認(rèn)識(shí)不足時(shí)很難獲得真實(shí)的病史，通常需要長時(shí)間的交流以獲得酒精攝入的真實(shí)、完整情況。

　　AH臨床表現(xiàn)常不典型，多為厭食、惡心、嘔吐、腹痛、體重減輕，甚至出現(xiàn)不同程度的肝性腦病（常見于SAH）和胃腸道出血的表現(xiàn)。體格檢查可見營養(yǎng)不良、黃疸和肝大，腹水和浮腫也較常見。SAH患者的黃疸發(fā)生率為100%。不明原因的非感染性體溫升高可見于超過一半的SAH確診患者。在無肝臟惡性腫瘤的情況下出現(xiàn)肝臟血管雜音，是AH強(qiáng)有力的診斷依據(jù)。

　　輔助檢查

　　①實(shí)驗(yàn)室檢查。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)通常無特異性，但可以為診斷提供線索。如轉(zhuǎn)氨酶輕度至中度升高，AST/ALT比值>1.5且AST>45 U/L（通常<300 U/L）。然而AH的一種亞型“酒精性泡沫樣變性”可導(dǎo)致AST異常升高達(dá)數(shù)百單位。血清膽紅素>34.2 μmol/L是診斷依據(jù)之一，常高于正常上限10倍。其他非特異性指標(biāo)包括GGT和平均紅細(xì)胞體積。隨著肝臟損傷的加重，可出現(xiàn)膽紅素升高而GGT下降。血清總膽固醇<2.6 mmol/L常常預(yù)后不良。輕至重度外周血白細(xì)胞升高（最高至40×109/L）也是AH的特征之一。有少數(shù)報(bào)道當(dāng)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)>130×109/L容易出現(xiàn)嚴(yán)重的類白血病反應(yīng)，這種狀況下預(yù)后極差。

　　體溫升高和明顯的白細(xì)胞增多，尤其當(dāng)患者的病史不清或因精神狀態(tài)改變難以獲得病史時(shí)，可誤導(dǎo)臨床醫(yī)師考慮敗血癥而掩蓋了AH的可能性。患者可能存在嚴(yán)重的營養(yǎng)不良及其他并存疾病（如肝硬化），通常感染的風(fēng)險(xiǎn)較高，所以應(yīng)進(jìn)行常規(guī)檢查排除細(xì)菌感染，必要時(shí)進(jìn)行胸部X線、血培養(yǎng)、腹水和尿液常規(guī)檢查和細(xì)菌培養(yǎng)。明顯的白細(xì)胞增多也可見于無感染狀態(tài)，過度使用廣譜抗生素可掩蓋真實(shí)病因，更重要的是會(huì)導(dǎo)致耐藥性細(xì)菌及真菌感染的危險(xiǎn)，延誤正確的治療。

　　②影像學(xué)檢查。超聲或CT下可見肝臟表面光滑且有飽滿感、內(nèi)部回聲細(xì)膩或有不規(guī)則低回聲、尾狀葉增大，有時(shí)也可見方葉增大，肝/脾CT比值往往小于1。由于方葉的過度增大壓迫乳糜池，可出現(xiàn)乳糜性腹水或膽固醇性腹水。也可因?yàn)槲矤钊~的增大壓迫下腔靜脈引起假性布-加綜合征，而出現(xiàn)頑固性腹水和下肢浮腫。非侵入性的肝脾99mTc-SC膠體核素掃描，出現(xiàn)“膠體移位”至骨髓和脾臟是SAH的特征表現(xiàn)，在有條件的單位，這種單光子加速系統(tǒng)也許是較好的選擇。

　　③肝活檢。肝活檢在AH的診斷中并不是必須的，但有助于判斷肝病的病因，因?yàn)槌�過20%有酒精濫用史的患者常存在次要的或共存的其他肝病病因，而且有益于確定AH的分期和嚴(yán)重性。

　　線粒體增大尤其是Ⅰ型巨大線粒體、大泡性脂肪變、肝內(nèi)膽汁淤積比較常見，Mallory小體可見于65%的AH患者，常認(rèn)為是AH的指征但非特異性表現(xiàn)。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）也可出現(xiàn)類似的表現(xiàn)，但NASH患者臨床表現(xiàn)上炎癥反應(yīng)較輕，沒有重度黃疸、腹水、凝血功能障礙等表現(xiàn)，而且NASH患者只有到肝硬化晚期時(shí)才會(huì)出現(xiàn)黃疸。

　　病情評估

　　至今尚無關(guān)于AH病情程度的特異性評價(jià)方案。比較常用的指標(biāo)包括：①Child-Pugh評分，包含凝血酶原時(shí)間（PT）、總膽紅素（TBil）、白蛋白（ALB）和肝性腦病及腹水程度等因素，目前仍是一個(gè)很好的肝功能評價(jià)系統(tǒng)；②MELD評分，觀察指標(biāo)包括PT、肌酐（Cr）和TBil，不含主觀指標(biāo)，并能預(yù)測有否肝腎綜合征的發(fā)生；③Maddrey辨別函數(shù)（MDF），是從判斷糖皮質(zhì)激素（Glucocorticosteroids，CS）治療AH的臨床試驗(yàn)中得來，計(jì)算方法為：MDF=4.6×(患者PT-正常對照PT）+TBil（mg/dL），如果患者出現(xiàn)肝性腦病，MDF≥32，短期死亡率超過50%。

　　由于評價(jià)方法各有偏倚，因此需要根據(jù)患者AH的不同階段（在脂肪肝或肝硬化的基礎(chǔ)上）和不同程度，來選擇相應(yīng)的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)以及治療方法。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，CTP>8、MELD評分>11和MDF≥32，提示患者預(yù)后不良。

　　治療

　　一旦確診就應(yīng)開始綜合治療，目前常規(guī)的方法包括糾正酒精依賴（主要是戒酒）、營養(yǎng)支持（特別是蛋白質(zhì)-熱量的補(bǔ)充）和藥物干預(yù)。

　　（1）戒酒和營養(yǎng)支持

　　完全戒酒是最主要和最基本的治療措施。戒酒可以改善預(yù)后及肝臟損傷的組織學(xué)，降低門脈壓力，減少纖維化的進(jìn)程以及提高各階段酒精性肝病患者的生存率，然而在女性患者中這種改善作用似乎低于男性患者。需注意，酒精依賴者戒酒過程中常常發(fā)生酒精戒斷綜合征，多呈急性發(fā)作過程，常表現(xiàn)為四肢抖動(dòng)、出汗和幻覺等，嚴(yán)重者可呈抽搐狀態(tài)或癲癇樣痙攣發(fā)作。

　　AH可誘發(fā)高分解狀態(tài)，營養(yǎng)不良是導(dǎo)致AH高死亡率的原因之一。在評估和治療酒精戒斷癥狀后，補(bǔ)充營養(yǎng)和電解質(zhì)是治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。單純營養(yǎng)補(bǔ)給即可明顯改善輕癥AH患者肝臟功能和臨床癥狀，但SAH患者常合并有腸衰竭，實(shí)現(xiàn)正氮平衡并非易事。所以患者每日所需能量應(yīng)為正常人群的1.2~1.4倍，當(dāng)出現(xiàn)肝硬化的表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)考慮睡前加餐（約700 kcal/d），以防止肌肉萎縮、增加骨骼肌容量。AH患者通常需要補(bǔ)充大量的維生素（尤其是B族）和葉酸及微量元素。另外，因?yàn)楦呷┕掏�水平及連續(xù)數(shù)周或數(shù)月缺乏固態(tài)食物的攝入，患者通常處于鉀高度耗竭狀態(tài)，血清鉀濃度不能真實(shí)反映細(xì)胞內(nèi)鉀的水平，可能需要幾天的補(bǔ)充治療以恢復(fù)正常的血鉀水平。

　　（2） 并發(fā)癥的治療

　　①液體潴留。單純AH患者沒有足夠的鈉水潴留，所以較少出現(xiàn)腹水，應(yīng)該避免靜脈維持補(bǔ)液以防止液體潴留。當(dāng)出現(xiàn)肝硬化時(shí)，液體潴留問題也隨之增加。如果患者血尿素氮和肌酐正常，首選給予螺內(nèi)酯治療。這種藥物能增加尿液中鈉和水的排泄，提高血鉀水平，減少補(bǔ)鉀量。一旦在不需外源性補(bǔ)鉀時(shí)血鉀達(dá)到正常值，可根據(jù)需要加用口服呋塞米。

　　②氮質(zhì)血癥和肝腎綜合征（HRS）。AH患者普遍存在HRS，臨床工作中應(yīng)注意其診斷和治療。當(dāng)血肌酐異常或體內(nèi)液體負(fù)荷量非常少時(shí)，需謹(jǐn)慎使用利尿劑。如果已經(jīng)開始應(yīng)用利尿劑，之后出現(xiàn)氮質(zhì)血癥則不易區(qū)分是利尿劑引起的或是HRS癥狀。因此，當(dāng)出現(xiàn)氮質(zhì)血癥時(shí)，應(yīng)停用利尿藥物，并注意評估HRS。首先靜脈給予25%的白蛋白1 g/kg體重（最高100 g），連續(xù)兩天，同時(shí)監(jiān)測肌酐水平。如果血肌酐水平隨之改善，說明氮質(zhì)血癥可能是利尿劑導(dǎo)致的；如果肌酐持續(xù)增高，則可能并發(fā)HRS，這種情況常見于SAH。

　　一項(xiàng)臨床研究表明聯(lián)合應(yīng)用奧曲肽和米多君可顯著降低合并HRS患者的死亡率（43% vs. 10%，P<0.05）、持續(xù)降低血肌酐水平（40% vs.10%，P<0.05）。一般推薦：初始劑量奧曲肽50 μg/h持續(xù)輸注；米多君5 mg口服，每8小時(shí)一次并同時(shí)增加劑量，每次增加2.5 mg。

　　③靜脈曲張出血。AH病程較短時(shí)通常不會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的靜脈曲張。沒有肝硬化的SAH患者較少出現(xiàn)上消化道出血。然而，有肝硬化的患者易出現(xiàn)食道靜脈曲張出血，此時(shí)可進(jìn)行緊急內(nèi)鏡下曲張靜脈套扎術(shù)。SAH患者對低血壓耐受性差，當(dāng)出現(xiàn)休克時(shí)存活率極低。

　　（3）抗炎保肝治療

　　乙醇、乙醛及其代謝產(chǎn)物進(jìn)入細(xì)胞都必須首先突破細(xì)胞的第一道屏障--細(xì)胞膜，穩(wěn)定細(xì)胞骨架、修復(fù)損傷的生物膜是治療的關(guān)鍵。可直接補(bǔ)充細(xì)胞膜的成分包括外源性補(bǔ)充多烯磷脂酰膽堿、促進(jìn)內(nèi)源性磷脂酰膽堿（S-腺苷蛋氨酸）和谷胱甘肽生成等。這類藥物還是細(xì)胞膜信使（如磷酸肌醇）的重要成分，且具有抗氧化的作用。

　　（4）SAH的藥物治療

　　經(jīng)過對SAH的診斷和病情的評估，是否進(jìn)行CS治療是眾多專家學(xué)者爭論的焦點(diǎn)。SAH具有顯著的組織炎癥反應(yīng)及循環(huán)中高水平的促炎因子，應(yīng)用抗炎癥反應(yīng)藥物成為重要的治療手段。2009年美國指南推薦（Ⅰ類A級）：MDF≥32、伴或不伴肝性腦病且沒有CS使用禁忌證的患者應(yīng)該考慮4周療程的潑尼松龍治療（40 mg/d，28 d，然后停藥或2周內(nèi)逐漸減量）。毋庸置疑，CS可能有抑制合成代謝、導(dǎo)致肌肉萎縮（蛋白質(zhì)分解）、免疫抑制、誘發(fā)感染、增加消化道出血風(fēng)險(xiǎn)等潛在副作用，但認(rèn)真掌握以下幾點(diǎn)是CS治療成敗的關(guān)鍵。

　　①靈活應(yīng)用評估模型。首先用MDF判定患者是否需要應(yīng)用CS。除外合并胰腺炎、消化道出血、腎臟功能衰竭以及活動(dòng)性感染，MDF介于32~54和（或）并存肝性腦病是CS公認(rèn)的應(yīng)用指證。CS應(yīng)用的初期，用Lille預(yù)后模型（www.lillemodel.com）判斷該患者對CS是否敏感，決定是否繼續(xù)應(yīng)用CS。在CS應(yīng)用過程中，根據(jù)GAHS評分來觀察CS的有效性和安全性，以便及時(shí)規(guī)避CS的風(fēng)險(xiǎn)和處理疾病的變化。

　　②早期鑒別CS不敏感的原因。臨床上可能出現(xiàn)CS原發(fā)無應(yīng)答和部分無應(yīng)答現(xiàn)象。前者可能與自身體質(zhì)有關(guān)，短期內(nèi)應(yīng)用（1周）或驟然停用不會(huì)發(fā)生CS的副作用；后者可能與CS受體功能受損所致，表現(xiàn)為開始應(yīng)用（1 d或3 d）效果很好，之后作用減弱或停滯，此時(shí)不能驟然停藥，應(yīng)密切觀察（繼續(xù)應(yīng)用1周），確系作用不顯著后再逐漸減量停藥。有報(bào)道低劑量茶堿有增加CS敏感性的潛在作用，但仍待大樣本的臨床驗(yàn)證。

　　③正確評估CS感染的風(fēng)險(xiǎn)。致命性感染的發(fā)生與惡化是SAH應(yīng)用CS治療中最為擔(dān)心的并發(fā)癥，短期治療的患者中感染的發(fā)生率近50%。所以在應(yīng)用CS之前需反復(fù)進(jìn)行相關(guān)的細(xì)菌學(xué)檢查，除外敗血癥患者。但Louvet等在一項(xiàng)前瞻性研究中提出CS治療與感染風(fēng)險(xiǎn)的增高沒有明確關(guān)系，感染不是預(yù)后的獨(dú)立影響因子，對CS治療的反應(yīng)性才是感染發(fā)生的關(guān)鍵，因此在進(jìn)行適當(dāng)?shù)目股�素治療后，感染不�?yīng)作為CS的絕對禁忌證。CS可增加病毒復(fù)制，因此在有活動(dòng)性HCV或HBV感染的SAH患者需限制應(yīng)用，并在CS應(yīng)用之前或同時(shí)應(yīng)用抗病毒和（或）抗乙肝免疫球蛋白治療。

　　④選擇標(biāo)準(zhǔn)與個(gè)體化兼顧的治療方案。藥物治療的有效性與使用的方式密切相關(guān)。SAH治療使用的CS通常為強(qiáng)的松或甲基強(qiáng)的松龍。歐美常用的治療方案為：強(qiáng)的松40 mg/d或甲基強(qiáng)的松龍32 mg/d，連續(xù)治療4周后一次性停藥或在3~4周內(nèi)逐漸減量。也有應(yīng)用35~80 mg/d，療程1~6個(gè)月，更長者達(dá)1年。筆者采用每日一次靜脈滴注甲基強(qiáng)的松龍80~120 mg，以第3天血清總膽紅素（TBil）下降10%以上或第7天下降30%以上作為對CS有反應(yīng)的指標(biāo)，然后根據(jù)TBil的水平改為口服強(qiáng)的松30~60 mg/d（或甲基強(qiáng)的松龍24~50 mg/d）。如果第3天TBil下降<10%或第7天下降<30%，說明患者對CS不敏感（或抵抗），可以直接停藥。結(jié)果顯示短期、高劑量CS沖擊可有效改善患者肝臟功能、緩解臨床癥狀，同時(shí)降低CS不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

　　⑤注意CS的其他副作用。隨著肥胖癥流行率的增高，許多SAH合并糖尿病或胰島素抵抗。CS可誘發(fā)明顯的糖尿病癥狀，潛在酮癥傾向的患者易出現(xiàn)酮癥發(fā)作。中老年女性患者要注意CS可加重骨質(zhì)疏松，出現(xiàn)自發(fā)性骨折；CS還可誘發(fā)應(yīng)激狀態(tài)導(dǎo)致消化道出血，均應(yīng)常規(guī)補(bǔ)充鈣和給予保護(hù)胃腸黏膜的預(yù)防性治療。

　　（5） CS效果不佳的補(bǔ)救

　　己酮可可堿（Pentoxifylline，PXT）是一種非選擇性的磷酸二酯酶抑制劑，可以減少TNF-α、IL-5、IL-10、IL-12的產(chǎn)生，抑制纖維化進(jìn)程和膠原蛋白Ⅰ的沉積，從而改善SAH預(yù)后并降低肝腎綜合征發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，因此2009年美國指南推薦（Ⅰ類B級）：MDF≥32，如果有CS治療的禁忌證，可以考慮PTX的治療（400 mg，每日三次口服，4 w）。

　　研究提示，PXT與CS相比具有同樣的免疫調(diào)節(jié)作用而較少副作用，并且具有維持穩(wěn)定的腎臟血流、增強(qiáng)紅細(xì)胞膜變形性的特點(diǎn)，是一種更安全的治療選擇。但也有研究認(rèn)為，對于CS治療無應(yīng)答的患者，PXT補(bǔ)充性治療無顯著獲益。國內(nèi)罕有PTX應(yīng)用SAH的相關(guān)報(bào)道。PTX的副作用有消化道癥狀包括腹瀉、嘔吐，上腹部疼痛常最先出現(xiàn)。其他癥狀包括頭疼、皮膚紅疹、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、尿道感染等。

　　出院后的管理

　　在康復(fù)計(jì)劃中，降低患者的飲酒欲望非常重要。一項(xiàng)高質(zhì)量的隨機(jī)對照研究顯示，巴氯芬可顯著降低患者對酒精的渴望、延長復(fù)發(fā)的時(shí)間，同時(shí)在12周的連續(xù)應(yīng)用中沒有明顯的副作用。開始劑量為5 mg，TID，3天后可加倍量持續(xù)應(yīng)用。巴氯芬在CPT評分C級的肝硬化患者中療效最顯著，這也提示了對患者進(jìn)行嚴(yán)格戒酒治療的重要性。

　　穩(wěn)定和諧的家庭和社會(huì)環(huán)境、積極的生活態(tài)度、健康的心理素質(zhì)，也是出院后管理的關(guān)鍵措施。應(yīng)恰當(dāng)宣傳適量飲酒對心血管疾病的預(yù)防作用，使公眾充分認(rèn)識(shí)過量飲酒的危害，對本病產(chǎn)生足夠的重視，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，使本病對人們健康的危害降到最低水平。

　　以上來源：國際肝病

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