肝硬化的臨床診斷和治療思路

　　肝硬化的發病率和死亡率在發達國家越來越高，已經成為全世界第十四大死因，但在中歐是第4大死因。肝硬化越來越不被看做是一個單一的疾病，而是以顯著的臨床癥狀進行分期的一組全身性疾病。近期發表在《The Lancet》上的一篇綜述回顧了近年來關于肝硬化的研究，總結了肝硬化相關的病理生理學機制、臨床診斷方法、重要并發癥的防治策略及綜合診治早期肝硬化的臨床思路等。

　　肝功能減退和門脈高壓是肝硬化發展的兩大主要結局。門靜脈壓力取決于門靜脈血流量和門靜脈阻力。肝硬化時門靜脈阻力增加是發生門脈高壓的始動因子，而門靜脈血流的增加是維持和加劇門脈高壓的重要因素。

　　門脈高壓病理生理機制

　　1、門靜脈阻力增加：解剖學因素有肝纖維化生成、血管生成、肝實質損傷性消失、再生結節壓迫肝竇和肝靜脈系統導致肝竇及其流出道受阻等，均可引起門靜脈血管阻力的增加以及肝竇毛細血管化，最終引起肝功能障礙。

　　功能性異常因素主要是由于血管內皮功能紊亂引起，包括N0減少，血栓素A2增加，去甲腎上腺素、血管緊張素2及內皮素增加等血管活性物質失調。對血管收縮因子的反應性增強，則會引起肝血管緊張度不斷增強。

　　2、門靜脈血流量增加：由于肝功能減退使機體對去甲腎上腺素等物質的清除能力下降，并且交感神經興奮，又使心臟收縮增加，心輸出量增加。由于機體在適應性反應下表現出NO、CO、內源性大麻酚類或胰高血糖素增加，其擴血管作用以及對縮血管物質G蛋白依賴的傳導通路的損害，造成了血管對縮血管物質的低反應性。

　　加之血管內皮生長因子（VEGF）驅動下的血管生成，導致內臟小動脈擴張，形成了肝硬化病人的內臟高動力循環。此時內臟血管充血，門靜脈血流量增加， 靜脈壓力持續升高。

　　3、靜脈曲張及側支循環形成：局部解剖學因素及VEGF驅動下的血管生成，加上不斷增高的門靜脈壓，致使門體間形成側支循環以降低門脈壓力，因此在門靜脈與腔靜脈之間形成許多交通支。這些交通支開放后，出現血流方向的改變、靜脈擴張和迂曲。

　　4、門體分流性腦病：由于首過效應降低，網狀內皮系統作用下降，門體間側支循環的開放使門靜脈血可不經過肝臟，而是通過側支經靜脈直接回右心，最終使血氨上升，體內毒素累積。

　　肝硬化的臨床診斷

　　組合各項血清指標建立的肝纖維化診斷模型近年來成為研究熱點。在國內外所提出的一系列肝纖維化無創診斷指標中，較具代表性為 Fibro Test（FT）、Forns指數、APRI指數和Hepascore等。同時須結合超聲、CT、MRI及聲輻射力脈沖成像技術等，對肝硬化患者進行全面的病情評估。

　　重要并發癥的防治策略

　　肝硬化往往因嚴重并發癥而導致死亡，包括門靜脈高壓、靜脈曲張及曲張靜脈破裂出血、腹水、感染、肝性腦病、肝細胞性肝癌等。

　　門脈高壓及食管胃底靜脈曲張的防治策略

　　1、 門靜脈高壓期，即HVPG >5mmHg，但未出現臨床癥狀。須針對病因治療，改變生活方式或應用他汀類、抗凝藥物等行相應治療。

　　2、 出現門脈高壓臨床癥狀，即HVPG >10mmHg，此時肝硬化失代償或進展為肝細胞肝癌的風險增加，易造成門體側支循環靜脈曲張。主要措施為防止曲張靜脈破裂出血，可行反復內鏡下套扎直至根治曲張狀態。

　　同時可應用非選擇性β受體阻滯劑，在可承受的最大劑量范圍內（控制心率在每分鐘50次以上，收縮壓在90mmHg以上），使HVPG降低至少20%，或者保持HVPG在12mmHg以下，（若使用卡維地洛，建議每日6.25-12.5mg）。

　　3、 當HVPG ≧12mmHg時，極易造成曲張靜脈破裂出血。一旦出血，應立即輸血至血色素到達70-90g/L，靜脈注射血管活性藥物，12小時內行內鏡下套扎治療，并應用廣譜抗生素治療5天。如果患者Child分級為C或B合并活動性出血，則考慮行緊急TIPS（經頸靜脈肝內門脈分流術）。

　　4、 曲張靜脈破裂出血的二級預防。行內鏡下皮圈套扎及非選擇性β受體阻滯劑聯合治療，若失敗則考慮TIPS或肝移植術。

　　腹水防治策略

　　1、 肝硬化門脈高壓初期，可應用非選擇性β受體阻滯劑防止進一步引起內臟及周圍血管擴張。

　　2、 當由于周圍血管擴張引起循環血量減少、鈉潴留、心輸出量增加并導致腹水時，應嚴格限制鈉鹽攝入，應用利尿劑如安體舒通及速尿，停止服用ACEI類藥物，避免服用NSAIDs藥物及氨基糖苷類抗生素。此時可考慮是否合適行肝移植術。

　　3、 腎血管收縮、心輸出量減少，演化為難治性腹水（2型肝腎綜合征）時，須大量放腹水，考慮行TIPS。

　　4、 當進展為腎功能障礙（1型肝腎綜合征）時，應當停用所有的利尿劑，可應用特列加壓素聯合白蛋白輸注。必要時考慮行肝移植術。

　　預防和治療早期肝硬化的臨床思路

　　1、識別危險因素，包括肥胖、濫用酒精及1945-1965年間出生于美國的患者。應使用無創的纖維化檢驗及肝炎病毒檢測對他們進行篩選。首先考慮改變患者的生活方式，例如減重、戒煙酒，可以輔助運用抗氧化劑及相應抗病毒治療。

　　2、如果肝硬化依舊存在，檢查患者是否存在食管胃底靜脈曲張，并進行肝細胞肝癌的初篩，進一步治療可使用非選擇性β受體阻滯劑（針對門靜脈高壓）、他汀類藥物（針對高脂血癥），避免NSAIDs、PPI及氨基糖苷類藥物。

　　3、若患者有腹水，治療上采取低鹽飲食、利尿劑、停止ACEI類藥物，可以考慮進行肝移植。對于自發性細菌性腹膜炎，可應用喹諾酮類藥物進行二級預防。

　　4、若曲張靜脈破裂出血，可行內鏡下皮圈套扎并使用非選擇性β受體阻滯劑。

　　5、若有肝性腦病，首要治療在于控制和去除誘因，保護肝功能免受進一步損傷，須早期發現輕微肝性腦病的患者。

　　早期預防干預，防止疾病進展，避免或推遲臨床失代償性并發癥的出現是防治肝硬化的目標。未來仍需要大量的臨床隨機對照試驗來探索和驗證新的診療方案，為日益增多的肝硬化患者帶來福音。

　　來源：醫脈通

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