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素比伏-----07年最新上市乙肝抗病毒用藥

來源： FDA 作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2007-12-27 16:30:00

替比夫定（素比伏 sebivo）是諾華公司于2007年4月8日在國內上市的乙肝新藥，它的抗病毒作用僅次于恩替卡韋，優于拉米夫定和阿德福韋酯，其強效抗病毒作用毋庸置疑；同時，在同類核苷類抗乙肝病毒藥物中，替比夫定具有最高的HBeAg血清轉換率（2年達到36%）和最好的安全性，是唯一的一個妊娠B級核苷類抗乙肝病毒藥物。

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素比伏（替比夫定片）說明書 2008年1月7日更新

請仔細閱讀說明書并在醫師指導下使用

警告

核苷類似物在單獨或與其他抗逆轉錄病毒藥物聯合使用時，已經有乳酸性酸中毒和重度的肝腫大伴脂肪變性，包括死亡病例的報告。

當慢性乙型肝炎病人停止抗乙肝治療后，已經發現有重度急性肝炎發作的報道，包括素比伏（替比夫定）在內。對于停止抗乙肝治療的病人的肝功能情況應從臨床和實驗室檢查等方面進行嚴密監察，并且至少隨訪數月。如必要，可重新恢復抗乙肝的治療（參見警告）。

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【藥品名稱】

通用名稱: 替比夫定片

商品名稱: 素比伏

英文名稱: Telbivudine Tablets

漢語拼音: Tibifuding Pian

【成份】

活性成分: 替比夫定

化學名稱: 1-(2-去氧-β-L-呋喃核糖)-5-甲尿嘧啶

化學結構式：

分子式: C10H14N2O5

分子量: 242.23

【性狀】

本品為薄膜包衣片，除去包衣后顯白色至微黃色。

【適應癥】

替比夫定用于有病毒復制證據以及有血清轉氨酶（ALT或AST）持續升高或肝組織活動性病變證據的慢性乙型肝炎成人患者。

本適應癥基于HBeAg陽性和HBeAg陰性的代償性慢性乙型肝炎成年患者治療1年后的病毒學、血清學、生化和組織學應答的結果。

【規格】

600mg

【用法用量】

成人和青少年（≥16歲）

本品治療慢性乙型肝炎的推薦劑量為600 mg，每天一次，口服，餐前或餐后均可，不受進食影響。

最佳治療療程尚未確定。

腎功能受損者

本品可用于有腎功能受損的慢性乙型肝炎患者。對于肌酐清除率≥50 mL/min的患者，無須調整推薦劑量。對于肌酐清除率<50 mL/min的患者及正接受血透治療的終末期腎病(ESRD)患者需要調整給藥間隔（表1）。對于終末期腎病患者，應在血透后服用本品。

表1 替比夫定在腎功能不全患者中的給藥間隔調整

肌酐清除率 (mL/min)	替比夫定劑量
≥50	600 mg 每天一次
30 – 49	600 mg 每48小時一次
<30 (無須透析)	600 mg 每72小時一次
ESRD*	600 mg 每96小時一次

*ESRD：終末期腎疾病

肝功能受損者

對于有肝功能受損的患者無需調整替比夫定推薦劑量。

【警告】

停止治療后的病情加重

在停止抗乙型肝炎治療的患者中，已經發現有重度急性肝炎發作的報道。對于停止抗乙肝治療的病人的肝功能情況應從臨床和實驗室檢查等方面嚴密監察，并且至少隨訪數月。如必要，可重新恢復抗乙肝病毒的治療（參見不良反應停止治療后肝炎病情的加重)。

骨骼肌

在開始治療之后的幾周到數月報告了使用替比夫定出現肌病的病例。使用這類藥物的其他藥物也有出現肌病的病例報告。

使用替比夫定治療的患者中有無并發癥的肌痛（uncomplicated myagia）發生的報告（參見不良反應）。肌病定義為原因未明的持續性肌肉疼痛和/或肌無力伴隨肌酸激酶（CK）升高，任何出現彌漫的肌肉疼痛、肌肉觸痛或肌無力的患者均應考慮發生了肌病。在發生替比夫定相關的肌病患者中，CK升高的程度或時間并沒有一致的規律。另外，接受替比夫定治療的患者發生肌病的易感因素尚不清楚。建議患者出現原因未明的肌肉酸痛、疼痛、觸痛或肌無力時及時就診。如果懷疑發生肌病則應該中斷替比夫定治療，而如果診斷為肌病，則應停止替比夫定治療。在使用這類藥物的同時給予其他一些與肌病發生有關的藥物，例如皮質類固醇、氯喹、羥氯奎、某些HMGCoA還原酶抑制劑、苯氧酸類衍生物、青霉素、齊多夫定、環孢菌素、紅霉素、煙酸和/或吡咯抗真菌藥時，是否會增加發生肌病的風險尚不清楚。如果使用其它與肌病發生相關的藥物進行伴隨治療，醫師們應該仔細權衡可能發生的益處和風險，且應該監控患者出現任何原因未明的肌痛的體征或癥狀。

曾報道核苷或核苷類似物單用或與抗逆轉錄病毒藥物聯用可導致乳酸性酸中毒和重度的肝腫大伴脂肪變性，包括死亡病例的報告。

【不良反應】

臨床研究中，已有約1,500 名受試者接受替比夫定治療。評價不良反應主要依據關鍵性的007 GLOBE研究，本研究中有1367名慢性乙型肝炎患者接受替比夫定每天 600 mg (n=680) 或拉米夫定每天100mg (n=687)的104周雙盲治療。本研究中兩組患者的治療療程的中位數為60周的數據分析結果顯示（研究還在進行中），替比夫定與拉米夫定的安全性大致相似。

表2按系統器官和發生頻率列出了在007 GLOBE研究中，52周治療過程中所記錄的不良反應。發生頻率定義為：常見（≥1/100；<1/10)、不常見（≥1/1,000；<1/100)和罕見（≥1/10,000；<1/1,000）。在每個發生頻率的分組中，按照嚴重性降低的順序排列。

表2 007 GLOBE研究截至治療52周時報告的替比夫定 600mg治療慢性乙型肝炎患者的臨床不良反應

神經系統
常見	頭暈1，頭痛
胃腸道
常見	血淀粉酶升高，腹瀉，脂肪酶升高，惡心
肝膽系統
常見	丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高
不常見	天冬氨酸氨基轉移酶(AST)升高
皮膚及皮下組織
常見	皮疹
肌肉骨骼、結締組織和骨組織
常見	血肌酸激酶（CK）升高
不常見	關節痛，肌痛
全身性疾患和給藥部位不適
常見	疲勞2
不常見	身體不適
1 頭暈: 輕度(10/680; 1.5%) 2 疲勞: 輕度 (27/680; 4%)，中度 (2/680; 0.3%)

臨床不良事件

在臨床研究中，替比夫定的耐受性普遍良好，大部分不良事件為輕度或中度，與替比夫定治療無關。在007 GLOBE研究中治療52周時，由于不良事件、臨床疾病進展或缺乏療效而停止治療的患者在替比夫定組占0.6%，拉米夫定組占2.0%。不考慮與替比夫定治療的相關性，經常發生的不良事件有上呼吸道感染（14%）、疲勞和不適（12%）、腹痛（12%）、鼻咽炎（11 %）、頭痛（11 %）、血肌酸激酶升高（9%）、咳嗽（7%）、惡心和嘔吐（7%）、流感和流感樣癥狀（7%）、術后痛（7%）、腹瀉和稀便（7%）、咽喉痛（5%）、發熱（4%）、關節痛（4%）、皮疹（4%）、背痛（4%）、眩暈（4%）、肌肉疼痛（3%）、失眠（3%）和消化不良（3%）。

不考慮與拉米夫定治療的相關性，經常發生的不良事件有頭痛（14%）、上呼吸道感染（13%）、腹痛（13%）、疲勞和不適（11%）、鼻咽炎（10%）、流感和流感樣癥狀（8%）、血肌酸激酶升高（7%）、咳嗽（6%）、術后痛（6%）、惡心和嘔吐（6%）、消化不良（5%）、腹瀉和稀便（5%）、眩暈（5%）、咽喉痛（4%）、皮疹（4%）、肝區/右上腹痛（4%）、關節痛（4%）、背痛（4%）、發熱（3%）、鼻液溢（3%）、ALT升高（3%）和瘙癢（3%）。

接受替比夫定治療的受試者發生肌酸激酶（CK）升高更為頻繁。CK升高在兩個治療組中均有發生，但是52周替比夫定治療組的CK中位數水平較高。72%的替比夫定治療的患者和42%的拉米夫定治療的患者發生1-4級CK升高，9%的替比夫定治療的患者和3%的拉米夫定治療的患者發生3-4級CK升高。大部分CK升高是無癥狀的，而接受替比夫定治療的受試者的平均恢復時間比接受拉米夫定治療的受試者要長。在出現1-4級CK升高的患者中，分別有8%的替比夫定治療的和6%的拉米夫定治療的患者發生了CK相關的不良事件1（在30天的窗口期之內），但不良事件的類型以及與CK升高的時間間隔并無一致的規律。在發生CK相關的不良事件的患者亞組中，9%的替比夫定治療的患者隨后中斷或停止使用研究藥物，并在中斷或停用研究藥物后恢復正常。不到1 %（n= 3/680）的接受替比夫定治療的受試者被診斷為肌病伴隨肌無力；這些患者也在停用研究藥物后恢復正常（參見警告骨骼肌）。

1 包括的術語：背痛、胸壁痛、非心臟性胸痛、胸部不適、側腹痛、肌肉痙攣、肌無力、肌肉骨骼痛、肌肉骨骼性胸痛、肌肉骨骼不適、肌肉骨骼強直、肌肉疼痛、肌筋膜疼痛癥候群、肌病、肌炎、頸痛和肢端疼痛。

ALT反跳的發生率，替比夫定組與拉米夫定組在治療的前6個月內相似，但24周后替比夫定組的發生率低于拉米夫定，參見表3：

表3 007 GLOBE研究中慢性乙型肝炎患者24周后ALT反跳分類分析

ALT反跳類別1	替比夫定 600 mg (n=680)	拉米夫定 100 mg (n=687)
ALT 升高 ≥基線的2倍且 ≥正常上限的2倍	0.3 %	1.0 %
ALT 升高 ≥基線的3倍且 ≥正常上限的3倍	0.1 %	1.9 %
ALT 升高 ≥500 IU/L 且 ≥基線的2倍	0.1 %	1.2 %
ALT 升高 ≥基線的 2倍和膽紅素³基線的2倍且≥ 正常上限的2倍	0 %	0.4 %
24周到52周合計	0.6 %	4.5 %

1 每名患者只能進入一種類別。

在中國進行的臨床研究的不良事件與007 GLOBE研究的結果類似。

停止治療后肝炎病情的加重

當慢性乙型肝炎病人停止抗乙肝治療后，已經發現有重度急性肝炎發作的報道。停止替比夫定治療后肝炎病情加重的數據尚不充分（參見警告)。

【禁忌】

對替比夫定或其任何輔料過敏者禁用。

【注意事項】

腎功能

替比夫定主要通過腎臟排泄而消除，因此推薦對于肌酐清除率<50 mL/min的患者及正在接受血透治療的患者調整給藥間隔(參見用法用量)。此外，替比夫定與其它影響腎功能的藥物合用可能會影響替比夫定和/或合用藥物的血藥濃度(參見藥物相互作用)。

對乙型肝炎的抗病毒藥物耐藥的患者

尚無足夠的對照性研究觀察替比夫定治療耐拉米夫定的乙型肝炎病毒感染者的療效。替比夫定在體外對單一M204V突變的HBV病毒株有活性，但對有M204V/L180M 雙重突變或單一M204I 突變的HBV病毒株無活性 (參見藥理毒理藥理作用)。

尚無足夠的對照性研究觀察替比夫定治療耐阿德福韋的乙型肝炎病毒感染者的療效。在體外，替比夫定對N236T突變的HBV株有活性。

接受肝移植的患者

替比夫定在接受肝移植者中的安全性及療效尚不清楚。替比夫定多次給藥與環孢菌素合用后，其穩態下的藥代動力學未發生改變。對于接受肝移植的患者已經接受或正在接受可能影響腎功能的免疫抑制劑治療（如環孢菌素或他克莫司），如果確定替比夫定治療是必須的，則應該在治療前及治療中監測腎功能 (參見藥代動力學特殊人群和藥物相互作用)。

特殊人群

尚沒有研究觀察替比夫定對合并其他感染的乙型肝炎患者（如，同時患有人類免疫缺陷病毒[HIV]、丙型肝炎病毒[HCV]或丁型肝炎病毒[HDV]的感染）的療效。

老年患者用藥

替比夫定的臨床研究中未包括足夠數量的年齡≥ 65歲的患者，無法確定老年患者的治療應答是否不同于年輕受試者。一般來說，考慮到老年患者因伴隨疾病或使用其它藥物導致腎功能下降的可能性較高，這類患者使用替比夫定治療時必須要慎重。老年患者應該監測腎功能，并且按照腎功能進行劑量調整（參見用法用量）。

患者須知

患者應該在內科醫師的指導下服用本品。對于新發的癥狀或服用伴隨的藥物，應該咨詢他們的內科醫師。

應建議患者在出現無法解釋的肌無力、觸痛或疼痛時及時報告。

本品并不是治愈乙型肝炎的藥物，目前尚不清楚替比夫定的長期治療效益，尤其不清楚初始的治療應答與疾病的最終后果（例如肝細胞癌和失代償性肝硬化）之間的關系。

如果停止治療在某些病例中有可能發生肝臟疾病的惡化。

目前尚不能證明服用本品可以減少通過性接觸或血液污染來傳染HBV的風險（參見孕婦及哺乳期婦女用藥分娩）。

對駕駛和機械操作能力的影響

在接受本品治療的過程中出現頭暈或疲勞的患者不應該駕駛或使用機器。

【藥物濫用和藥物依賴】

替比夫定不屬于受管制藥品，也沒有觀測到對替比夫定的依賴性。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

替比夫定屬于美國FDA藥物妊娠安全性分類的B類藥物。

臨床前研究中替比夫定無致畸性，且顯示其對胚胎和胎仔發育無不良作用。對妊娠大鼠和家兔的研究顯示替比夫定可以通過胎盤。對大鼠和家兔的發育毒理學研究表明，在劑量達每天1000 mg/kg，暴露量分別高出人體治療劑量（600 mg/日）的6倍和37倍時，未觀察到對胎仔有損害的證據。

對妊娠婦女還沒有足夠的對照良好的研究。因為動物生殖毒性研究并不總能夠預示人體反應，所以只有在利益大于風險時方可在妊娠期間使用替比夫定。

分娩

沒有在孕婦中進行研究，也沒有替比夫定對HBV母嬰傳播的影響的數據。因此，應采取恰當的干預措施以防止新生兒HBV感染。

哺乳母親

在大鼠試驗中，替比夫定能通過乳汁分泌。替比夫定是否能通過人類的乳汁分泌尚不清楚。如果母親接受了替比夫定的治療應該指導她們不要進行母乳喂養。

【兒童用藥】

尚未在16歲以下兒童中進行替比夫定的研究。目前不推薦在兒童中使用替比夫定。

【老年用藥】

尚無數據支持對超過65歲的患者給予特殊推薦的劑量(參見注意事項)。

【藥物相互作用】

替比夫定主要通過被動擴散消除，所以替比夫定與其他通過腎排泄消除的藥物產生相互作用的可能性很低。然而，正因為替比夫定主要通過腎排泄消除，同時服用可改變腎功能的藥物可能影響替比夫定的血漿濃度。

藥物間相互作用研究表明拉米夫定、阿德福韋酯、環孢素和聚乙二醇干擾素α-2a對替比夫定的藥代動力學無影響。另外，替比夫定也沒有改變拉米夫定、阿德福韋酯或環孢素的藥代動力學。由于聚乙二醇干擾素α-2a的藥物濃度存在很大的個體差異，對于替比夫定對聚乙二醇干擾素α-2a的藥代動力學的影響，還不能作出定論。

在比人體濃度高12倍的體外試驗情況下，替比夫定并沒有抑制通過以下任何人肝微粒體細胞色素P450（CYP）同工酶介導的藥物的代謝：1A2、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4。基于以上結果和已知的替比夫定消除途徑，替比夫定與其它通過CYP450代謝的藥物產生相互作用的可能性很低。

【藥物過量】

沒有有意過量服用替比夫定的信息，但有一名受試者曾無意中過量服用，而沒有出現癥狀。健康受試者接受替比夫定1800 mg/日為期4天的劑量，沒有出現不良事件增多或意料之外的不良事件。替比夫定的最大耐受劑量尚未確定。如果服藥過量，患者應該停止服用替比夫定，并針對中毒表現對患者進行監控，必要時給予適當的一般支持治療。

如果服用過量，可以考慮進行血液透析。在單次服用替比夫定200mg后的2小時內，進行血液透析4小時可以清除約23%的替比夫定。

【臨床試驗】

國內的臨床試驗

在中國進行了兩項III期臨床研究，一項為國際多中心007 GLOBE研究（又稱作GLOBE研究），全球總共入選1367名患者，其中中國患者有373名。015是僅在中國進行的臨床研究，總共入選332名患者。

兩項研究的方案設計幾乎是相同的。在下文中的“國外的臨床試驗”中詳述了研究人群的入選標準。因此，將來自于兩項研究中總共705名（590名 HBeAg陽性和115名HBeAg陰性）中國患者ITT（Intent to treat）人群的數據合并在一起進行了分析。組織學資料僅來自于007 GLOBE研究（將在下文中的國外的臨床試驗中提供）。

將上述兩項研究的中國患者合并后進行分析，基線時590名HBeAg陽性患者的平均年齡為29歲，78%為男性，平均血清HBV DNA水平為9.47 log10 拷貝/mL，平均血清ALT水平為158 IU/L；115名HBeAg陰性患者的平均年齡為35歲，86%為男性，基線時平均血清HBV DNA的水平為7.37log10 拷貝/mL，平均血清ALT水平為152 IU/L。

主要療效指標為52周時的治療應答，是一項復合的血清學指標，要求HBV DNA的水平下降到5 log10 拷貝/mL以下，同時伴有血清HBeAg轉陰或ALT正常。關鍵的次要療效指標是與基線比較治療52周時HBV DNA的下降。其他的次要療效指標包括PCR檢測不到HBV DNA、病毒學反彈、ALT復常、組織學應答（僅適用于007 GLOBE研究）和其他抗病毒療效指標。

主要療效指標

在上述合并人群的HBeAg陽性患者中，替比夫定的治療應答率為82.3%，拉米夫定為69.9%。在有限的HBeAg陰性患者中，替比夫定的治療應答率與拉米夫定分別為86.3% 和88.1%。

次要療效指標

病毒學、生化及血清學療效指標的觀察結果見表4。

表4 治療52周時病毒學、生化和血清學指標（007 GLOBE研究和015研究的中國患者合并）

療效指標	HBeAg陽性 (n = 590)		HBeAg陰性 (n = 115)
療效指標	替比夫定 600 mg (n = 299)	拉米夫定 100 mg (n = 291)	替比夫定 600 mg (n = 59)	拉米夫定 100 mg (n = 56)
與基線比較平均HBV DNA下降值 (log10 拷貝/mL) ± 標準誤1	-6.37± 0.13	-5.54 ± 0.13	-4.93± 0.29	-4.50± 0.30
PCR1檢測不到HBV DNA 的患者比例	62%	44%	90%	76%
ALT復常患者的比例	86%	82%	88%	80%
HBeAg轉陰患者的比例	28%	23%	——	——
HBeAg血清轉換患者的比例	25%	21%	——	——
1采用羅氏COBAS Amplicor®PCR方法進行HBV DNA檢測(定量下限{LLOQ} ≤300 拷貝/mL)。

國外的臨床試驗

在1367名慢性乙型肝炎患者中進行的活性藥物對照的國際性臨床研究007 GLOBE中觀察了替比夫定的安全性和有效性。這項研究包括373名中國患者。

所有患者年滿16周歲，患有乙型肝炎，有HBV感染及病毒復制證據（HBsAg陽性，HBeAg陽性或HBeAg陰性，PCR檢測到HBV DNA），ALT水平≥1.3倍正常值上限（ULN），而且肝臟組織學檢查符合慢性病毒性肝炎的表現。

007 GLOBE研究的52周結果概括如下。

在代償性肝病患者中進行的臨床研究：007 GLOBE研究是比較口服替比夫定600mg每日一次與拉米夫定100mg每日一次的III期、隨機、雙盲、為期104周的多國家臨床研究，受試者為1,367名未經核苷類似物治療的HBeAg陽性和HBeAg陰性的慢性乙型肝炎患者。所有受試者完成52周治療時進行主要的數據分析。

HBeAg陽性的受試者：受試者平均年齡是32歲、74%是男性、82%是亞洲人、12%是白種人，6%以前接受過α-干擾素治療。受試者基線的肝組織平均Knodell炎性壞死評分≥7；通過Roche COBAS Amplicor® PCR試劑盒測量的血清HBV DNA平均是9.51 log10拷貝/mL；血清ALT平均是146 IU/L。86%的受試者有治療前后的肝活組織檢查標本。

HBeAg陰性的受試者：受試者平均年齡是43歲、77%是男性、65%是亞洲人、23%是白種人，11%以前接受過α-干擾素的治療。受試者基線的肝組織平均Knodell炎性壞死評分≥7；通過Roche COBAS Amplicor® PCR試劑盒測量的血清HBV DNA平均是7.66 log10拷貝/mL；血清ALT平均是137IU/L。92%的受試者有治療前后的肝活組織檢查標本。

臨床研究結果（007 GLOBE研究）

007研究分別在HBeAg陽性和HBeAg陰性的患者人群中進行了臨床和病毒學療效終點的評價。

表5 52周時組織學改善和Ishak纖維化評分的變化（007 GLOBE研究）

	HBeAg陽性		HBeAg陰性
	替比夫定	拉米夫定	替比夫定	拉米夫定
	600mg	100mg	600mg	100mg
	(N=399)1	（N=398）1	（N=205）1	（N=212）1
組織學應答2
改善	69%	60%	69%	68%
沒有改善	19%	26%	23%	25%
52周組織學檢查缺失	12%	15%	8%	7%
Ishak纖維化評分3
改善	41%	46%	48%	44%
沒有改變	39%	32%	34%	43%
惡化	9%	7%	10%	5%
52周組織學檢查缺失	12%	15%	8%	7%
1 具備可評價的基線肝活組織檢查、基線Knodell 炎性壞死評分≥2、且服藥≥1次的患者 2 組織學應答定義為Knodell炎性壞死評分下降≥2，且不伴有Knodell纖維化評分惡化 3 對于Ishak纖維化評分，改善定義為從基線到第52周Ishak纖維化評分下降≥1

第52周時的主要終點——治療應答是復合血清學終點，要求HBV DNA下降到<5log10拷貝/mL，且伴隨血清HBeAg陰轉或ALT復常。次要終點包括組織學應答、ALT復常和各種抗病毒指標。

HBeAg陽性患者中，替比夫定組75%的受試者和拉米夫定組67%的受試者出現治療應答。在HBeAg陰性患者中，替比夫定組75%的受試者和拉米夫定組77%的受試者出現治療應答。

病毒學、生化及血清學療效指標分析結果見表6。

表6 52周時病毒學、生化學和血清學指標（007 GLOBE研究）

療效指標	HBeAg陽性 (n= 921)		HBeAg陰性 (n = 446)
療效指標	替比夫定 600 mg (n = 458)	拉米夫定 100 mg (n = 463)	替比夫定 600 mg (n = 222)	拉米夫定 100 mg (n = 224)
與基線比較平均HBV DNA下降值 (log10 拷貝/mL) ± 標準誤1，2	-6.45 ± 0.11	-5.54 ± 0.11	-5.23 ± 0.13	-4.40 ± 0.13
PCR檢測不到HBV DNA的患者比例	60%	40%	88%	71%
ALT復常的患者比例3	77%	75%	74%	79%
HBeAg轉陰患者的比例 4	26%	23%	——	——
HBeAg血清轉換的患者比例4	23%	22%	——	——
1 采用羅氏COBAS Amplicor®PCR方法進行PCR檢測(定量下限{LLOQ} ≤300 拷貝/mL)。 2 替比夫定和拉米夫定組的HBeAg陽性人數分別為443和444，兩組的HBeAg陰性人數均為219。人群差異是因為，由于療效好或開始非研究用的抗HBV藥物治療的原因而中斷治療，并從觀察樣本中排除。 3 替比夫定和拉米夫定組HBeAg陽性的人數分別為：n= 440和446，HBeAg陰性的人數分別為：n= 203和207。只在基線時ALT>ULN的患者中進行ALT復常的評估。 4 替比夫定和拉米夫定組的人數分別為432和442。只在基線時HBeAg陽性的患者中進行HBeAg血清轉換和轉陰的評估。

第24周時HBV DNA達到檢測不到的水平的患者更有可能在第1年時達到HBeAg血清轉換、HBV DNA達到PCR檢測不到的水平和ALT復常；并且耐藥的可能性最低。

臨床耐藥

經基因型分析證實的對替比夫定耐藥的發生率在HBeAg陽性和HBeAg陰性患者中分別為3.0%（13/438）和2.1%（4/192）。確認為耐藥的患者，其ALT和HBV DNA水平比治療前有改善，然而，有些患者有不同程度的療效降低的跡象。總體來說，替比夫定的耐藥發生率顯著低于拉米夫定。

ALT反跳

007 GLOBE研究中，觀察了替比夫定組與拉米夫定組的丙氨酸氨基轉移酶（ALT）反跳的發生率，在治療的前6個月內相似，但24周后替比夫定組發生率低于拉米夫定 (參見不良反應表 3)。

心臟安全性

無證據表明替比夫定有心臟毒性。在健康受試者中進行的完整的QTc延長臨床試驗中，替比夫定多次給藥每日服用的最大劑量達1,800 mg時，對QT 間期或其它心電圖參數均無影響。

【藥理毒理】

藥理作用

替比夫定是一種合成的胸腺嘧啶核苷類似物，具有抑制乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸（HBV DNA）聚合酶的活性。替比夫定可被細胞激酶磷酸化，轉化為具有活性的三磷酸鹽形式，三磷酸鹽在細胞內的半衰期為14小時。替比夫定-5'-三磷酸鹽通過與HBV DNA聚合酶（逆轉錄酶）的天然底物——胸腺嘧啶-5'-三磷酸鹽競爭，抑制該酶活性。替比夫定-5'-三磷酸鹽摻入病毒DNA可導致DNA鏈合成終止，從而抑制HBV復制。替比夫定同時是HBV第一條鏈 (EC50 = 0.4-1.3 mM)與第二條鏈 (EC50 = 0.12-0.24 mM)合成的抑制劑，而且對第二條鏈的抑制作用更明顯。替比夫定-5'-三磷酸鹽即使在濃度達到100 mM時對人細胞DNA聚合酶a、b或 g也沒有抑制作用。替比夫定在濃度達10 mM時，在HepG2細胞中沒有發現明顯的線粒體毒性。

在表達HBV的人肝癌細胞系2.2.15和感染鴨乙型肝炎病毒(DHBV)的原代鴨肝細胞中，替比夫定抑制病毒合成的半數有效濃度(EC50)約為0.2 mM。在細胞培養中替比夫定與阿德福韋的抗HBV活性有疊加作用，且不被艾滋病病毒核苷類逆轉錄酶抑制劑地達諾新和司他夫定所拮抗。替比夫定對人免疫缺陷病毒(HIV)I型無活性(EC50 值>200 mM)，而且不拮抗阿巴卡韋、地達諾新、恩曲他濱、拉米夫定、司他夫定、替諾福韋或齊多夫定的抗HIV活性。

耐藥性

在III期全球注冊的007GLOBE研究中，每日接受替比夫定600mg治療的初治患者中，第52周時分別有59%（252/430）的HBeAg陽性患者和89%（202/227）的HBeAg陰性患者的HBV DNA達到了檢測不到的水平（<300 拷貝/mL）。

在第52周，分別有145/430（34%）的HBeAg陽性和19/227（8%）的HBeAg陰性患者的HBV DNA≥1,000拷貝/mL。在有足量可擴增的HBV DNA和≥16周治療的條件下，103名HBeAg陽性患者中有49名以及12名HBeAg陰性患者中有12名在基因型分析時發現了與病毒學失敗有關的一個或多個位點的氨基酸置換（rtM204I、rtL80I/V、rtA181T、rtL180M、rtL229WN）。rtM204I突變是發生最頻繁的突變，并且46名攜帶有此突變的患者中有34名與病毒學反彈（比最低值增加≥1 log10）有關。

交叉耐藥

治療HBV感染的核苷類似物間存在交叉耐藥現象。在細胞學試驗中，對拉米夫定耐藥的rtM204I單一突變株或者rtLl80M/rtM204V雙突變株對替比夫定的敏感性降低≥1,000倍。對于與拉米夫定耐藥相關的rtM204V單一突變株而言，替比夫定保留有類似抗野生株表型的活性（減少1.2倍）。尚沒有臨床試驗評估替比夫定針對含有rtM204V突變的HBV株的有效性。在細胞培養中，含阿德福韋耐藥相關的rtA181V突變的HBV株對替比夫定的敏感性降低3~5倍。含阿德福韋耐藥相關的rtN236T突變的HBV株對替比夫定仍然保持敏感。

毒性研究

遺傳毒性

在體內和體外試驗中，替比夫定未顯示出遺傳毒性。在Ames細菌回復突變試驗中，使用鼠傷寒沙門氏菌和大腸桿菌（經過或未經代謝活化），未見替比夫定有致突變性。替比夫定在哺乳動物細胞基因突變試驗中未顯示致染色體斷裂，這些試驗包括培養的人淋巴細胞和中國倉鼠卵巢細胞（經過或未經代謝活化）試驗。而且，替比夫定在小鼠體內微核研究的結果也為陰性。

生殖毒性

生殖毒性研究中，雌雄大鼠的全身暴露劑量約為人治療劑量的14倍時，未觀察到有損害生育力的證據。

臨床前研究中替比夫定無致畸性，且顯示其對胚胎和胎仔發育無不良作用。對妊娠大鼠和家兔的研究顯示替比夫定可以通過胎盤。對大鼠和家兔的發育毒理學研究表明，在劑量達每天1,000 mg/kg，暴露量分別高出人體治療劑量（600mg/日）的6倍和37倍時，未觀察到對胎仔有損害的證據。

致癌性

動物實驗提示，替比夫定沒有潛在的致癌性。在小鼠和大鼠經口給予替比夫定的長期致癌性研究中，暴露劑量最高達到人體治療劑量（每天600mg）的14倍時，沒有發現致癌性。

【藥代動力學】

成人藥代動力學

在健康受試者和慢性乙型肝炎患者中評價了替比夫定單劑量和多劑量的藥代動力學（包括中國在內）。在兩組人群中，替比夫定的藥代動力學相似。

吸收和生物利用度

健康受試者（n= 12）每日口服一次替比夫定600mg，穩態血漿濃度在給藥后1~4小時（中位數2小時）達到峰值（Cmax 的均數±標準差為3.69±1.25 μg/mL）. 藥時曲線下面積（AUC）是26.1 ±7.2 μg﹒h/mL（均數±標準差），血漿谷濃度（Ctrough）大約是0.2 - 0.3 μg/mL。每日給藥一次，大約5至7天后達到穩態，蓄積量約為1.5倍，這說明其有效蓄積半衰期大約為15小時。

食物對口服吸收的影響

當替比夫定600mg單一劑量與高脂（約55 g）、高熱量（約950千卡）飲食同時給予患者服用時，替比夫定的吸收和暴露均不受影響。替比夫定在進食或空腹的條件下均可服用。

分布

替比夫定在體外與人血漿蛋白的結合率較低(3.3%)。口服后，估算的表觀分布容積超出全身體液量，提示替比夫定廣泛分布于全身各組織內。替比夫定在血漿和血細胞間分布均勻。

代謝

健康受試者服用14C標記的替比夫定后，檢測不出代謝產物。替比夫定不是細胞色素P450 (CYP450) 酶系統的底物或抑制劑 (參見藥物相互作用)。

消除

達到峰值后，替比夫定血藥濃度以雙指數方式下降，終末消除半衰期(T1/2)為40-49小時。替比夫定主要以原形通過尿液排泄。其腎清除率接近正常腎小球濾過率，提示主要排泄機制為被動擴散。單劑量口服600mg后，約42% 劑量在給藥后的7天中通過尿排泄。由于腎排泄是替比夫定的主要消除途徑，對于中到重度腎功能不全的患者及那些正在接受血液透析的患者，需要進行給藥間隔調整 (參見用法用量)。

特殊人群

性別

替比夫定藥代動力學無顯著性別差異。

種族

替比夫定藥代動力學無顯著種族差異。從中國健康受試者的研究016獲得的藥代動力學參數與其他人群所獲得的結果相似。

兒童與老年患者

未在兒童或老年患者中進行替比夫定藥代動力學研究。

腎功能受損患者

在有不同程度的腎功能受損者（未患慢性乙型肝炎）中評價了單劑量藥代動力學（以肌酐清除率作為評估標準）。根據表7的數據，推薦在肌酐清除率小于50 mL/min的患者中，需調整替比夫定的給藥間隔 (參見用法用量)。

表7 替比夫定在不同程度腎功能受損者中的藥代動力學參數（均數± 標準差）

	腎功能 (肌酐清除率，單位 mL/min)
	正常 (>80) (n=8) 600 mg	輕度損害 (50–80) (n=8) 600 mg	中度損害 (30–49) (n=8) 400 mg	重度損害 (<30) (n=6) 200 mg	終末期腎病/血液透析 (n=6) 200 mg
血漿濃度峰值 Cmax (mg/mL)	3.4±0.9	3.2±0.9	2.8±1.3	1.6±0.8	2.1±0.9
藥時曲線下面積 AUC0-INF (mg•h/mL)	28.5±9.6	32.5±10.1	36.0±13.2	32.5±13.2	67.4±36.9
腎清除率 (L/h)	7.6±2.9	5.0±1.2	2.6±1.2	0.7±0.4

接受血透治療的腎功能不全患者

血透（達4小時）可降低替比夫定的全身暴露約23%。按照肌酐清除率進行給藥間隔調整，在常規血透期間無需額外調整劑量(參見用法用量)。應在血透后服用替比夫定。

肝功能受損患者

在有不同程度的肝功能受損者（未患慢性乙型肝炎）中評價了單次給藥劑量600mg藥代動力學。肝功能受損者與無肝功能受損者比較，替比夫定的藥代動力學未發生改變。這些研究的結果提示，對于肝功能受損的患者無需調整劑量(參見用法用量)。

【貯藏】

30°C以下貯藏。

保存在原包裝盒內。

本品必須存放在兒童不可觸及的地方。

【包裝】

PVC/鋁塑泡罩包裝，每板含有7片薄膜衣片。每盒裝有7片或14片。

【有效期】

24個月。

【執行標準】

國家食品藥品監督管理局標準 YBH00162007

【批準文號】

國藥準字 H20070028

【生產企業】

企業名稱：北京諾華制藥有限公司

素比伏藥品說明書

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