糖皮質激素治療早期類風濕關節(jié)炎

    類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）表現(xiàn)為關節(jié)腫脹、疼痛和劑型性破壞。20世紀50年代和60年代中期，國外學者研究提示，糖皮質激素（glucocorticoid，GC）為一類可能改變RA病情的藥物。但是，由于早期研究未能回答GC是否減少關節(jié)破壞，加之又過分夸大其不良反應，以及主要的風濕病科教書勸告人們不要長期用這類藥物治療RA，致使醫(yī)患對GC都懼而遠之。盡管如此，一些研究發(fā)現(xiàn)，美國和歐洲的醫(yī)生治療關節(jié)炎患者，大多數(shù)用GC。如瑞士的一項調查顯示，在約5.8萬RA患者中，2.9萬接受了GC；德國一調查稱，在7337例RA患者中持續(xù)用GC多年者占56%。英國近20年來，RA患者長期口服GC的處方量已經(jīng)增至34%，其原因可能與小劑量GC聯(lián)用其他改變病情抗風濕藥物（disease-modifying anirheumatic drugs，DMARDs）使患者獲得更好的臨床和X線轉歸有關。

    公開的意見和臨床實踐之間的差異說明，需要對GC在RA的作用和地位進行再評價，尤其在大量生物試劑（biologic agent）進行臨床的今天。我國缺乏這類研究，而今年國外學者做了大量的工作，我們應予以正視和借鑒。

    1 GC對早期RA（ERA）兼有改善臨床表現(xiàn)和抑制關節(jié)X線進展的作用
    1.1 GC對RA的關節(jié)損傷有獨立抑制功能：Everdingen等對81例未經(jīng)治療的早期活動性RA進行隨機雙盲對照實驗，為期2年。分別以波尼松10mg/d（41例）及安慰劑（40例）處理，并對臨床和雙手X線片進行評價。6個月后柳氮黃吡啶2.0mg/d可作為補救藥。結果顯示6個月的臨床改善指標在波尼松組明顯多于安慰劑組；6個月后除握力和28個關節(jié)評分前組仍由于后組，其他指標無差異，X線總平均評分（含關節(jié)間隙狹隘和糜爛）在基線時兩組差異無統(tǒng)計學意義，6個月后波尼松組的進展明顯少于安慰劑組。從基線到12個月的平均X線評分在波尼松組為8±13及在安慰劑組為15±15（P=0.008），到24個月時兩組分別為16±23和29±26（P=0.007）。X線總平均評分在12個月時兩組分別為19±19及30±28（P=0.04），在24個月時分別為27±28及44±37（P=0.02）。資料首次證實，波尼松10mg/d對未經(jīng)治療的的ERA既能改善臨床癥狀（尤其頭6個月）又能有力地抑制關節(jié)X線病變進展，可以確定GC對RA的關節(jié)損傷有獨立改變病情功能。

    1.2 小劑量波尼松龍減少RA X線測定的疾病進展率：Kirwan研究了波尼松龍7.5mg/d與安慰劑（均添加其他相當?shù)目癸L濕藥）對病程<2年的成人活動性RA關節(jié)破壞的影響。納入128例。完成2年臨床及X線片觀察指標者106例。2年后，Larsen評分平均平均增加在波尼松龍組為0.72U（提示變化極小），而在安慰劑組為5.37U（提示明顯關節(jié)破壞）（P=0.004）。106例的212個手中，147個（69.3%）在基線時無糜爛。2年后，波尼松龍組68個無糜爛手的15個（22.1%），及安慰劑組79個無糜爛手的36個（45.6%）出現(xiàn)糜爛（P=0.007）。另外3個月的關節(jié)痛和失能，及6、12和15個月的失能評分在波尼松龍組的減少均大于安慰劑組。提示，早期活動性RA患者波尼松龍7.5mg/d治療2年明顯減少X線測定的疾病進展率。

    1.3 極小劑量波尼松龍阻止ERA關節(jié)X線進展：Wassenberg等以多中心雙盲法，對波尼松龍5mg/d與安慰劑（均并用金制劑或甲氨蝶呤）治療2年的ERA患者的X線影響進行評價。在基線、6、12和24個月分別拍手和足X線片，按Ratingen評分。5年后納入192例，最終72例符合發(fā)現(xiàn)條件。結果，關節(jié)糜爛在頭6個月在安慰劑組明顯增加，以后亦增。如基線時，X線正常者在波尼松龍組占27例及在安慰劑組占24例；追訪中出現(xiàn)糜爛者在兩組分別占7例（25.9%）和14例（63.6%）（P=0.011）。關節(jié)間隙狹隘評分顯示沒在頭6個月波尼松龍組明顯低于安慰劑組（P=0.036），但在12和24個月則無區(qū)別（P=0.063和0.133）。該研究首次證實，以極小劑量波尼松龍并用DMARDs明顯阻止ERA在低危期的X線進展，也支持GC可作為搭橋治療至DMARDs其作用。

    1.4 GC對ERA的關節(jié)X線抑制作用可持續(xù)至停用后：Jacobs等以盲法對原2年研究結果后的原波尼松龍組24例（60%）及原安慰劑組28例（68%）患者，進行長達3年的手和足關節(jié)X線病變追蹤觀察。原波尼松組的患者停用或減量該品，原安慰劑組2例加波尼松，兩組并用的DMARDs相當。結果在3年持續(xù)隨訪中，，與安慰劑組對比，原波尼松組的X線評分明顯較少進展，以及其關節(jié)損傷的進展率未顯示增加。提示ERA患者用波尼松10mg/d治療2年對X線損傷的抑制作用可持續(xù)至停藥后。

    1.5 波尼松改善ERA臨床和超聲緩解率：近期對RA的影像以及證明，臨床緩解患者觀察到的結構性進展，可以用磁共振成像（MRI）或超聲測定的持續(xù)存在的亞臨床滑膜炎蹤跡解釋，尤其證實多普勒超聲是測定RA亞臨床炎癥的一種有效和可靠的方法。

    Montecucco等對ERA患者以波尼松6.25mg/d聯(lián)合甲氨蝶呤，進行為期1年的臨床及雙手超聲對比觀察。在基線、6和12個月分別對每個關節(jié)的多普勒滑膜炎作出評分。兩組各納入110例，聯(lián)合組完成96例，單一祖完成90例。達到臨床緩解者（DAS28<2.6）聯(lián)合組明顯高于單一祖，分別為43例（44.8%）和25例（27.8%）（P=0.02）。同樣達到多普勒陰性的概率在兩組分別為67例（69.8%）和48例（53.3%）（P=0.04）。臨床和超聲均達緩解者分別占34例（33.5%）和14例（15.9%）（P=0.01）。結果顯示，對ERA以小劑量波尼松聯(lián)合甲氨蝶呤治療1年，可較快及較好的控制疾病活動，并具有較高的臨床緩解和多普勒征象陰性率。基于GC控制RA較深層炎癥作用的證據(jù)，有理由建議應將這種處理方法作為處理早期疾病的策略。

    1.6 DMARDs、GC及BA對RA X線進展的作用相似：近十余年，許多有效但昂貴的BA已用于治療RA，它們應作為二線藥物，但在臨床炎癥中它們一直被用于從未接受過DMARDs治療的患者，甚至有些指南將它們推薦作為懷疑預后不佳患者的首選。BA已經(jīng)增加了對經(jīng)濟的挑戰(zhàn)，因此，保護價廉有效的老藥的成分功績是必要的。為此，Graudal和Jurgens對一種與幾種DMARDs、GC及BA對RA患者關節(jié)破壞的作用是否存在差異進行了研究。調查指標為幾類藥物對年X線進展率的百分比（percentage of the annual radiographic progression rate，PARPR）。作者們從70個驗證資料歸納為21個薈萃分析顯示：與安慰劑對比，PARPR在單個DMARDs組<0.65%，及在GC組<0.54%（P=0.00001）；與一種DMARDs對比，PARPR在聯(lián)合DMARDs組<0.62%，及在BA聯(lián)合甲氨蝶呤組<0.61%（P=0.001）；2種DMARDs聯(lián)合GC（下臺階法）的作用于BA聯(lián)合甲氨蝶呤的作用無區(qū)別（P=0.44）。結果證實，以DMARDs、GC、BA及聯(lián)合治療1年明顯減少X線進展。直接對比BA聯(lián)合甲氨蝶呤及2種DMARDs聯(lián)合GC的結果未見差異。故推薦DMARDs是治療RA的第一選擇仍然有效，BA仍應保留給對DMARDs無效的RA患者。

    1.7 甲氨蝶呤聯(lián)合GC對ERA的緊控策略：已知甲氨蝶呤是一支藥物，因為它在RA治療藥物中最普遍、便宜、有效、生效快和耐受性好，并可緩解關節(jié)損傷的DMARDs，它能以相對寬的劑量（每周2.5~25mg）口服或皮下注射，應用方便，結合甲氨蝶呤及GC的特性，Bakker等對RA進行緊控策略（tight control strategy）治療，即在診斷后即啟用甲氨蝶呤時就聯(lián)用波尼松10mg/d，觀察是否增加療效。以前瞻性、隨機、雙盲、多中心觀察X線糜爛關節(jié)病變及其他臨床指標。納入病程<1年的ERA236例，完成2年觀察的病例在甲氨蝶呤+波尼松組（A組）及甲氨蝶呤+安慰劑組（B組）85例。結果：2年后，糜爛關節(jié)病變在A組有限并明顯低于B組(P=0.022)；糜爛評分在A組的78%及B組的67%患者仍無糜爛；原有糜爛的患者中糜爛評分B組高于A組。其他疾病活動指標的改善A組均多于B組（P均<0.001），而且A組比B組顯效快，尤其在第一個月。提示，GC本身就是強DMARDs，在疾病早期聯(lián)合標準DMARDs的緊控策略，可迅速控制癥狀，減少糜爛性關節(jié)進展，及改善預后。GC聯(lián)合DMARDs的治療應作為RA治療的金標準。

    1.8 用GC處理RA的當代證據(jù)：2010年歐洲抗風濕聯(lián)盟一專題組在系統(tǒng)復習文獻的基礎上，對RA的處理提出推薦，發(fā)病了以“以GC處理RA的當代證據(jù)”，其結論性內容為：有成分的證據(jù)顯示GC作為搭橋治療是有效的；GC加到標準合成的單一或幾種DMARDs產(chǎn)生的臨床療效和抑制X線進展的作用可延長幾年；在ERA以小劑量GCs（<7.5mg/d）加DMARDs可減少X線進展；在慢性RA GC（直到15 mg/d）可改善疾病活動性；以及適當時間用GC可縮短晨僵。為避免臨床復發(fā)，最好的減藥策略應當緩慢。總之，GC無論作為單一在，或與一種或幾種DMARDs聯(lián)合治療，對緩慢癥狀和體征及抑制X線進展都是有效的。看來GC是治療RA的基石。

    2、把握機遇，成事在醫(yī)生之手
    自從1989年Wilske和Healey發(fā)表了逆轉金字塔方案（下臺階概念）的重要評論以來，對RA早期和積極治療觀念已經(jīng)成為主導范例。這一途徑的基本理論是基于對大多數(shù)RA破壞性極大的不良后果的更好了解，對抗風險藥物伴發(fā)的潛在毒性更實際和正確認識，以及從邏輯上看對不可逆轉的損傷必須在它發(fā)生之前予以預防。通過對比觀察和縱觀研究使金字塔方案得到支持。

    一個相關的概念是基于窗，它提示類似早期癌，早期RA有較少量的“病變細胞”，對其及時治療更易起反應。在此時期積極治療比晚期同樣治療更有可能取得成功。一個可判斷結局的指標-X線損傷，它與真正結局密切相關。因此改變RA預后的最有效方法，是在關節(jié)X線未受損傷之前的這個有利機遇期開始積極治療，充分控制疾病活動并應維持較長時間。

    如何抓住和利用RA早期的機遇期？筆者認為，在臨床上最重要的環(huán)節(jié)是，醫(yī)生必須對患者的關節(jié)不適進行認真詢問和檢查。筆者已見許多被誤診的ERA，其原因多為接診醫(yī)生見物不見人，只看化驗單不看患者的關節(jié)，導致貽誤最佳治療時期。可見，RA患者的早診斷、早治療及與預后相關的后果握在醫(yī)生之手。

    3、小劑量GC的耐受性好，無須因噎廢食
    GC吧不良反應包括，體重增加、增高血壓和血糖水平、骨質疏松、感染、消化道潰瘍、骨折、青光眼及白內障等危險，其危害隨劑量增大而增加。但以小劑量GC治療的RA患者中被發(fā)現(xiàn)耐受性好。如研究中顯示，與安慰劑對比，波尼松10mg/d組中除了體重和血糖水平增加較顯著，其他如骨質疏松、新骨折、血壓升高及感染等不良反應與安慰劑組無明顯區(qū)別。

    又如，GC和糖尿病的關系，至少有3種不同結論。對RA的一研究稱，與不同GC對比，使用者的30%增加糖尿病危險；另一研究則發(fā)現(xiàn)，與未用GC的RA對比，用GC治療者的胰島素敏感性和B細胞功能之間無關聯(lián)；第三個資料顯示，與未用GC者對比，GC治療累積量增加的患者有降低的糖尿病發(fā)生率。有1例RA，使用波尼松<5mg/d，維持25年，病情改善，只有輕度高血壓和糖尿病。由此可見，臨床醫(yī)生既要借鑒他人有價值的資料，更要重視患者的個體差異，也應結合自己的實踐經(jīng)驗為患者選擇最合適的治療，既不人云亦云，也不因噎廢食。

    4、GC聯(lián)合DMARD應成為早期RA治療的金標準
    GC自首次用于治療RA以來已經(jīng)走過60余年，其本身是強DMARDs，也是新診斷的活動性RA聯(lián)合治療的一個基本成員。它們能迅速控制癥狀、體征和X線進展，減少關節(jié)破壞率，并延續(xù)至停用后。已經(jīng)有證據(jù)證明，GC聯(lián)合DMARDs治療ERA的療效與生物制劑聯(lián)合甲氨蝶呤相當。近年，國外學者呼吁，GC聯(lián)合DMARDs的方案應作為生物制劑的首選和金標準，生物制劑應保留給對聯(lián)合DMARDs難以控制的患者。我國絕大多數(shù)RA患者收入不高，他們根本無力支付GC聯(lián)合DMARDs療效相當當價格比其高幾十倍的生物制劑治療費用。作為發(fā)展中大國的我國醫(yī)生應當慎重選擇。

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