英夫利西單抗聯(lián)合改變病情抗風(fēng)濕藥治療

     要】目的：探討英夫利西單抗聯(lián)合2種以上改變病情抗風(fēng)濕藥（DAMRDs）治療難治性銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）的臨床療效與安全性。方法：本研究為開放性臨床研究。選擇2種及2種以上DMARDs治療3個(gè)月以上無效的PsA患者，分別于0、2、6、14周（之后每間隔8周使用一次）靜脈滴注英夫利西單抗（3 mg/kg），聯(lián)合DMARDs治療。以PsA療效標(biāo)準(zhǔn)（PsARC）為主要療效指標(biāo)，修改的美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)療效標(biāo)準(zhǔn)提高20% 。（ARC20）為次要療效指標(biāo)，對(duì)關(guān)節(jié)病變進(jìn)行評(píng)估，以銀屑病皮損面積和嚴(yán)重性指數(shù)（PASI）提高50%、75%（PASI 50、PASI 75）為銀屑病皮損療效指標(biāo)，對(duì)皮膚病變進(jìn)行評(píng)估；并分析具體評(píng)價(jià)指標(biāo)[包括壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、疼痛視覺模擬評(píng)分、患者總體評(píng)價(jià)（PGA）、醫(yī)生總體評(píng)價(jià)、皮膚病生命質(zhì)量指數(shù)（DLQI）、健康評(píng)估問卷（HAQ）]的變化。記錄在整個(gè)觀察過程中發(fā)生的所有不良反應(yīng)。統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用χ2檢驗(yàn)和重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析檢驗(yàn)。結(jié)果：共21例患者納入研究，21例患者全部完成14周的臨床療效評(píng)估，其中5例完成26~104周臨床觀察，2例進(jìn)行了長達(dá)104周的臨床觀察。治療14周時(shí)21例患者達(dá)到PsARC的比例分別為84%，達(dá)到ARC20的比例分別為77%，達(dá)到PASI 50改善的比例為76%，達(dá)到PASI 75改善的比例為86%。14周時(shí)患者壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、疼痛視覺模擬評(píng)分、PGA、醫(yī)生總體評(píng)價(jià)、DLQI、HAQ均顯著，低于基線水平（P＜0.05），且與治療前相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。5例患者進(jìn)行了26~104周隨訪觀察，其中2例進(jìn)行了長達(dá)104周的臨床觀察，4例患者病情平穩(wěn)，1例患者于104周時(shí)皮疹與關(guān)節(jié)癥狀反復(fù)。最常見的不良反應(yīng)為上呼吸道感染和皮膚及其附屬器官的損害，其次是肝功能異常。結(jié)論：英夫利西單抗聯(lián)合DMARDs治療PsA有效、安全、可行。

     銀屑病關(guān)節(jié)炎（Psoriatic arthritis，PsA）除有典型的銀屑病皮膚損害外，尚有外周或中軸關(guān)節(jié)侵蝕為主的關(guān)節(jié)炎癥，部分患者出現(xiàn)難以控制、甚至殘毀性關(guān)節(jié)炎，常導(dǎo)致殘疾，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。國外研究顯示英夫利西單抗（infliximab）對(duì)中度銀屑病和PsA亦具有顯著療效，國內(nèi)僅有個(gè)案報(bào)道，本研究旨在觀察對(duì)改善病情抗風(fēng)濕藥（disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs）治療無效的PsA患者聯(lián)合英夫利西單抗的療效和安全性。 

     1 對(duì)象與方法 
     1.1 病例的選擇
本研究為開放性臨床觀察研究，所有患者來自2007年2月至2010年12月山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院風(fēng)濕免疫科門診或住院患者，2種或2種以上DMARDs治療3個(gè)月以上無效的21例PsA患者。使用DMARDs的具體方案：來氟米特+環(huán)磷酰胺10例，甲氨蝶呤+來氟米特5例，甲氨蝶呤+環(huán)磷酰胺4例，甲氨蝶呤+來氟米特+環(huán)磷酰胺2例。 
     1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 
     患者均滿足Moll和Wright的PsA分類標(biāo)準(zhǔn)，不包括膿皰型、紅皮型銀屑病。排除標(biāo)準(zhǔn)：5年內(nèi)曾有或現(xiàn)患惡性腫瘤；有慢性感染病史、近2個(gè)月有嚴(yán)重感染的病史或6個(gè)月內(nèi)有過機(jī)會(huì)感染；當(dāng)前患有活動(dòng)性肝炎或有丙型肝炎病史者；人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者；有如淋巴瘤等淋巴增殖性疾病史者；有多發(fā)性硬化及其他中樞神經(jīng)脫髓鞘疾病者；曾有或現(xiàn)患充血性心力衰竭者；有嚴(yán)重的、進(jìn)行性的、未控制的肝、腎、血液、胃腸道、內(nèi)分泌、心、肺、神經(jīng)和腦等疾病；結(jié)核菌素純蛋白衍生物（PDD）皮試陽性或（和）X線片顯示肺部有感染的征象或與結(jié)核病患者有密切接觸者。納入研究者所用的治療方案均征得患者的同意。 
     1.3 藥物劑量和使用方法 
     給予靜脈輸注英夫利西單抗（商品名：類克），劑量為3mg/kg，溶于0.9%的氯化鈉注射液250ml，輸注時(shí)間≥2h，在0、2、6、14周及之后每隔8周輸注1次；英夫利西單抗的治療時(shí)間為平均27周（14~104周），其中5例患者隨訪時(shí)間超過24周（26~104周）。
合并用藥：在治療期間繼續(xù)服用穩(wěn)定劑量的非甾體抗炎藥（NSAIDs）。繼續(xù)使用原來的DMARDs聯(lián)合方案，具體劑量為：甲氨蝶呤7~15mg/周，來氟米特10~20mg/d，環(huán)磷酰胺0.2~0.4g/（2~4）周。 
     1.4療效評(píng)估 
     1.4.1 療效評(píng)估參數(shù)：
在0、2、6、14周4個(gè)時(shí)間點(diǎn)分別評(píng)估壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、患者疼痛視覺模擬評(píng)分、患者的總體評(píng)價(jià)（PGA）、醫(yī)生總體評(píng)價(jià)、銀屑病皮損面積和嚴(yán)重性指數(shù)（PASI）、皮膚病生命質(zhì)量指數(shù)（DLQI）、健康評(píng)估問卷（HAQ）；實(shí)驗(yàn)室炎性指標(biāo)：紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）。 
     1.4.2 療效標(biāo)準(zhǔn)： 
     主要療效標(biāo)準(zhǔn)采用PsA療效標(biāo)準(zhǔn)（PsARC），定義為任何一個(gè)腫脹、壓痛的關(guān)節(jié)，治療后任何評(píng)估方法重新評(píng)價(jià)關(guān)節(jié)腫脹、壓痛/疼痛程度，至少達(dá)到1分的改善，任何一個(gè)關(guān)節(jié)均無加重，并至少滿足下述4項(xiàng)中的2項(xiàng)改善：醫(yī)生總體評(píng)價(jià)、PGA、關(guān)節(jié)壓痛評(píng)分、關(guān)節(jié)腫脹評(píng)分。次要療效標(biāo)準(zhǔn)采用修改的美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)療效標(biāo)準(zhǔn)達(dá)到20%的改善（ACR20），即按照類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的ACR20來評(píng)估PsA的病情，具體評(píng)價(jià)的關(guān)節(jié)數(shù)除了用于RA評(píng)價(jià)的68個(gè)壓痛關(guān)節(jié)和66個(gè)腫脹關(guān)節(jié)外，另增加8個(gè)遠(yuǎn)端趾間關(guān)節(jié)，即分別為76個(gè)壓痛關(guān)節(jié)和74個(gè)腫脹關(guān)節(jié)。皮膚評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為達(dá)到PASI 50和PASI 75改善的患者比例，分別定義為PASI評(píng)分獲得50%和75%的改善。 
     1.5 安全性評(píng)估 
     隨時(shí)記錄所有在觀察期間發(fā)生的不良事件并判斷這些不良事件與藥物的因果關(guān)系。 
     1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 
     采用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料用x(-)±s描述，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)及百分?jǐn)?shù)描述。計(jì)量資料的比較采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 

     2 結(jié)果 
     2.1 入選患者的臨床資料 
     共有25例接受英夫利西單抗，21例完成了14周的臨床觀察，其中5例患者觀察時(shí)間超過24周，4例由于經(jīng)濟(jì)原因未繼續(xù)使用英夫利西單抗而失訪，分別在治療2周（6例）、6周（2例）后失訪。21例完成14周臨床觀察的患者中，男性15例，女性6例；年齡24~65歲，平均年齡（43±11）歲；病程6個(gè)月~40年，平均（15±8）個(gè)月，關(guān)節(jié)炎時(shí)間（9±6）年，關(guān)節(jié)炎距皮損時(shí)間（8±6）年。21例患者全部進(jìn)行了14周的臨床療效和安全性評(píng)估；其中5例觀察時(shí)間超過24周的患者，平均治療時(shí)機(jī)54周（26~104周），其中2例長達(dá)104周，在每次輸注英夫利西單抗前進(jìn)行了臨床療效和安全性的隨訪觀察。 
     2.2 療效評(píng)估 
     2.2.1 PsARC：治療2周后，35%的患者達(dá)到PsARC；第6周時(shí)達(dá)到PsARC的比例迅速升高，延續(xù)至第14周時(shí)達(dá)到PsARC的比例高達(dá)84%。 
     2.2.2 ARC20：治療2周后26%的患者達(dá)到ARC20。第6周時(shí)達(dá)到ARC20的比例迅速升高，并延續(xù)至第14周，達(dá)到ARC20的比例為77%。 
     2.2.3 達(dá)到PASI 50和PASI 75的比例：治療2周后，32%的患者達(dá)到PASI 50改善，第6周時(shí)達(dá)到PASI 50 改善的比例迅速升高，達(dá)到PASI 50改善的比例均在76%。PASI 75的改善與PASI 50類似，自2周開始27%的患者達(dá)到75%改善。第6周時(shí)迅速升高，并延續(xù)至第14周，達(dá)到PASI 75改善的比例亦在68%以上。表明該治療方案可減輕銀屑病皮膚損害。 
     2.3 各項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)的變化 
     治療2周時(shí)疼痛視覺模擬評(píng)分、醫(yī)生評(píng)價(jià)顯著低于基線水平；6周時(shí)壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、PGA、PASI、DLQI、HAQ、ESR、CRP均顯著下降；14周時(shí)各項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)均顯著低于基線水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＜0.05）。 
     2.4 隨訪觀察 
     5例治療時(shí)機(jī)超過24周的患者，男性3例，女性2例；年齡37~56歲，平均（47±4）歲；病程15~40年，平均（21±7）年。治療時(shí)間26~104周，平均54周，其中3例治療時(shí)間為26~54周，2例（男性1例，女性1例）為104周。均在英夫利西單抗治療前進(jìn)行臨床療效和安全性評(píng)估。4例患者在治療觀察期間皮疹與關(guān)節(jié)炎癥均無反復(fù)，1例男性患者在英夫利西單抗治療14周時(shí)，皮疹和關(guān)節(jié)炎癥狀完全消失，繼續(xù)原方案治療54周后，將英夫利西單抗減量為0.1/8周，環(huán)磷酰胺使用間隔時(shí)間由開始0.4g/2~3周延長為0.4g/4周，隨訪至104周時(shí)病情反復(fù)，頭部出現(xiàn)新的皮疹，左手第3近端指關(guān)節(jié)、右手第2近端指關(guān)節(jié)、右腕關(guān)節(jié)再次腫痛，再次將英夫利西單抗加量到3mg/kg，環(huán)磷酰胺使用間隔縮短為0.4g/3周治療1周后患者皮膚及關(guān)節(jié)癥狀明顯好轉(zhuǎn)。 
     2.5 安全性評(píng)價(jià) 
     在為期14周的臨床觀察過程中，7例患者（33%）發(fā)生了15例次與治療相關(guān)的不良事件，最常見的是上呼吸道感染（17%），其中發(fā)熱（10%）、咽痛（4%）、咳嗽（3%）；皮膚及其附屬器官的損害（10%），其中皮膚紅腫（6%）、瘙癢（4%）；其次是肝功能異常（3%），表現(xiàn)為天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）的輕度升高，均在參考值的2倍以內(nèi)。對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，無需停藥，在觀察結(jié)束時(shí)均恢復(fù)正常。5例隨訪患者中1例出現(xiàn)注射部位片狀紅腫及瘙癢，未予特殊處理后消失，未影響療效，1例使用英夫利西單抗1年的患者出現(xiàn)2次上呼吸道感染，均表現(xiàn)為發(fā)熱，1例患者出現(xiàn)了肝酶的輕度升高，在正常值的2倍以內(nèi)，分別愈抗感染及保肝治療對(duì)癥治療后，癥狀好轉(zhuǎn)，未影響治療。 

     3 討論 
     研究發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞浸潤與大量細(xì)胞因子、黏附分子之間的連鎖放大效應(yīng)在銀屑病皮損及關(guān)節(jié)炎中起著重要作用，如腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-1等。目前臨床常用藥物包括甲氨蝶呤、來氟米特等，甲氨蝶呤通過與葉酸競爭性結(jié)合二氫葉酸還原酶而阻礙快速增生的表皮細(xì)胞合成DNA，抑制T細(xì)胞和B細(xì)胞以及細(xì)胞因子的分泌，控制PsA患者的皮損及關(guān)節(jié)癥狀；來氟米特可優(yōu)先抑制T細(xì)胞的激活和增殖，基于PsA的發(fā)病機(jī)制為T細(xì)胞過度活化和增殖，控制PsA患者的皮損及關(guān)節(jié)癥狀。但仍有部分患者對(duì)傳統(tǒng)治療反應(yīng)不佳，而使皮損遷延不愈，逐漸出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形。我們?yōu)槠?4周的甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特治療PsA的臨床研究亦證實(shí)甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特盡管可使多數(shù)PsA患者的皮疹與關(guān)節(jié)癥狀緩解，但仍有部分患者無效。 
     研究顯示英夫利西單抗可以顯著改善AS、RA的臨床癥狀，而且可以阻止RA患者的放射學(xué)進(jìn)展，甚至停藥后部分患者仍可以維持臨床緩解。IMPACT研究證實(shí)了英夫利西單抗不僅可以改善對(duì)DMARDs療效不佳的PsA患者的關(guān)節(jié)和皮膚癥狀，并且亦可以阻止其放射學(xué)進(jìn)展。Xie等報(bào)道2例PsA患者，均使用DMARDs無效，其中1例為29歲女性患者，以外周關(guān)節(jié)受累為主，加用英夫利西單抗治療后，皮損及關(guān)節(jié)癥狀明顯好轉(zhuǎn)，且患者視覺疼痛模擬評(píng)分（VAS）、DAS 28、HAQ較前明顯下降。另1例43歲男性患者，以中軸關(guān)節(jié)受累為主，使用甲氨蝶呤及重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療后，皮損及關(guān)節(jié)癥狀加重，換為英夫利西單抗聯(lián)合甲氨蝶呤治療后，皮損及關(guān)節(jié)癥狀明顯好轉(zhuǎn)，患者的強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)性指數(shù)（BASDAI）、強(qiáng)直性脊柱炎功能指數(shù)（BASFI）較治療前明顯下降。表明英夫利西單抗對(duì)DMARDs療效不佳的國內(nèi)PsA患者同樣有效。
我們對(duì)21例的DMARDs治療無效的患者14周臨床觀察顯示在加用英夫利西單抗2周時(shí)，35%的患者達(dá)到PsARC，26%的患者達(dá)到ACR20，32%的患者達(dá)到PASI 50，說明英夫利西單抗可迅速有效地改善難治性的PsA患者的皮膚及關(guān)節(jié)癥狀；14周時(shí)，84%的患者達(dá)到PsARC，77%的患者達(dá)到ACR20，76%的患者達(dá)到PASI 50，達(dá)到PASI 75改善的比例亦達(dá)到68%以上，且壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、疼痛視覺模擬評(píng)分、PGA、醫(yī)生總體評(píng)價(jià)、PASI、DLQI、HAQ、ESR、CRP等均有明顯改善，說明英夫利西單抗對(duì)難治性的PsA患者有良好的療效。國外的同類研究顯示，，在14周時(shí)，75%的患者達(dá)到PsARC，達(dá)到ACR改善20%（ACR20）者占65%，達(dá)到PASI 50者占73%，達(dá)到PASI 75者占68%。略低于我們的研究結(jié)果。在本研究中聯(lián)合使用2種或2種以上的DMARDs，國外只研究聯(lián)合甲氨蝶呤，可能與此有關(guān)。有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究。
其中5例患治療時(shí)間超過24周的患者，在隨訪觀察期間，僅1例患者于治療2年后在英夫利西單抗和環(huán)磷酰胺減量過程中病情反復(fù)，再次調(diào)整劑量后癥狀重新得到控制。提示英夫利西單抗長期治療可以控制難治性PsA患者病情，但何時(shí)停用英夫利西單抗，何時(shí)減量等問題尚需進(jìn)一步研究。

     本研究中33%的患者發(fā)生與治療相關(guān)的不良反應(yīng)，最常見的是上呼吸道感染和皮膚及其附屬器官的損害，其次是肝功能異常。經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，無需停藥，與國外的報(bào)道相似。 

     以上文章來源：《中華風(fēng)濕病學(xué)雜志》2011年11月 第15卷 第11期 作者：張成強(qiáng) 張改連 張莉蕓 李小峰 代紅蕾 李芳 溫鴻雁 馬麗輝（759-762）

TAG：關(guān)節(jié)炎 銀屑病 英夫利西單抗