類風濕關節炎的眼部病變綜述

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　　類風濕關節炎（Rheumatoid arthritis，RA）是最常見的免疫功能紊亂疾病，常合并干眼癥，也可合并例如周圍潰瘍性角膜炎， 鞏膜炎，角膜溶解等在內的損害視力的眼部疾病。RA 患者的眼表損害由免疫介導。

　　干眼癥的患者存在天性免疫（Toll 樣受體，S100A 和抗原提呈細胞）缺陷，也涉及細胞因子，趨化因子，Th 細胞亞型等，主要是 Th1 細胞和 Th17 細胞的共同作用。干眼癥可發病于 RA 的任意病程階段，且臨床癥狀較特發性眼干更加嚴重。

　　眼表免疫因子受系統性免疫因素的影響。RA 相關干眼癥，可通過應用環孢素，局部使用皮質醇或他克莫斯（一種免疫抑制劑）、自體血清等系統性免疫抑制劑進行治療。金屬蛋白酶抑制劑可治療眼部組織損傷。蛋白療法的應用受益于眼部表面免疫因子的研究，包括 T 細胞亞型、B 細胞信號轉導等。

　　類風濕關節炎的人群發病率為 1%，盡管類風濕關節炎是系統性免疫疾病，但現在的研究重點都在其局部關節癥狀。本文主要敘述 RA 導致靶器官損傷的致病通路的相似性。還特別研究了在 RA 的疾病進程中，眼表免疫病理機制的變化。

　　影像學檢查方法（例如 MRI 和超聲）可直接可視化并精確地掌握眼部的特異性炎癥，同時，也可確定眼部疾病嚴重程度。淚液中細胞因子的水平，印跡細胞學，自動化結膜充血分級，免疫細胞和淋巴管的活體成像等技術已經用于眼表面的免疫學機制的研究。

　　眼表的免疫狀況

　　眼表的先天免疫和適應性免疫防御屏障可阻止病原體和其他免疫物質的入侵。然而，免疫系統的過度激活會導致炎癥和自身免疫。在沒有明顯的高眼壓侵害的情況下，眼部需維持一個某種程度上抑制的免疫系統。這一先天免疫通過以下免疫抑制機制來實現。

　　包括抗炎細胞因子 IL-13，抑制 HLA-DR（CLII）和 CD40 的產生，自噬作用和自體反應性抗原的固存均在這一機制中發揮作用。正常的角膜中央為缺血狀態，也有助于抑制先天免疫途徑。S1008A 和 S1009A 蛋白通常表達于人類角膜和角膜緣的上皮細胞，在干眼患者的淚液中表達上調。但是這些蛋白并不是 RA 和干眼患者的特異性蛋白。

　　在沒有眼部癥狀的類風濕關節炎患者中，中央和外周角膜的抗原提呈細胞朗格漢斯細胞的數目較正常人增加，這說明即使沒有眼部癥狀，RA 患者的免疫系統也處于亢奮狀態。所以，RA 所引起干眼癥比特發性干眼癥更嚴重。

　　適應性免疫反應的抑制機制包括反應性 T 細胞的陰性選擇、抑制結膜固有層的調節性 CD4+T 細胞和結膜上皮細胞中的細胞毒性 CD8+T 細胞和樹突狀細胞以及朗格漢斯細胞等。結膜深層的成熟巨噬細胞和單核細胞維持著淋巴組織相關的免疫耐受作用。由于眼表對微生物和其他侵害具有至關重要的作用，局部免疫抑制應用最好具有高度針對性。可以考慮干預已知的疾病介導途徑以治療疾病。

　　眼部炎癥

　　類風濕關節炎可引起鞏膜外層炎、周邊潰瘍性角膜炎、角膜溶解、結節性前鞏膜炎、壞死性鞏膜炎（鞏膜軟化穿孔性）以及結膜結節，較少引起視神經炎，前部缺血性視神經神經病變和視網膜血管炎。

　　一項入組 243（44％）例患有鞏膜炎患者的實驗中，有 107 例鞏膜炎患者伴有潛在的全身性疾病。107 例患者中，14％的患者雖有全身癥狀但還是診斷為鞏膜炎，8.4％的患者在隨訪期間發展成全身性疾病，這說明眼部的并發癥可協助診斷全身性疾病。而類風濕關節炎便是本項研究中最常見（15.2%）的全身免疫性疾病。

　　由于處于疾病的早期或及時的跟進治療，某些 RA 患者的疾病活動期只持續 2-5 年。然而，眼部并發癥與類風濕關節炎的活動持續時間以及 RA 的病史關系未知。干眼癥不像鞏膜炎，可以發生在類風濕關節炎病程中的任意時期。區分類風濕關節炎的不同眼表疾病表征的免疫學資料有限。因此，我們主要綜述 RA 相關的干眼和動物模型中免疫介導的眼表炎癥。

　　臨床證據

　　干眼癥是最常見的眼表炎癥。干眼癥是涉及淚液和眼表綜合征的混合性疾病，伴發眼表炎癥、眼表的潛在損害以及淚液高滲透壓。盡管誘發疾病的原因不同，但患者的全身免疫因素內分泌狀態在其中起到了重要的作用。免疫因子在干燥綜合征和非干燥綜合征中起作用。RA 相關的眼表損傷和視力障礙以及干眼癥往往較特發性干眼癥更嚴重。干眼癥由免疫介導，伴發抗原提呈細胞（APCs）的失調及免疫應答紊亂。

　　RA 相關干眼癥常發展成繼發性干燥綜合征，表現為淋巴細胞浸潤以及淚腺腺泡的破壞。干眼的嚴重程度類似于原發性干燥綜合征（角膜上皮損傷通過角膜熒光素染色法確定）。此外，RA 患者淚腺的淋巴細胞浸潤情況與原發性干燥綜合征的淚腺顯微切片基本無差別。這表明，造成干眼癥的免疫機制可能與全身性免疫疾病有關。

　　入組的 72 例類風濕關節炎患者中，10％的患者滿足繼發性干燥綜合征的診斷（有眼干和口干）。高達 90％的患者存在干眼等不適癥狀。類風濕關節炎患者的角膜（這里提到的角膜是更廣義的，也包括角膜上區）上皮病變更嚴重。眼部癥狀可能提示患者存在全身性炎癥的可能性。

　　采用 2D-DIGE（差異凝膠電泳）的方法分析 RA 相關干眼癥患者淚液的蛋白組學，發現患者淚液中乳轉鐵蛋白水平下調，這與特發性干眼的表現類似。角膜的潰瘍和溶解是嚴重的眼表炎癥。分析 13 例 RA 患者角膜結膜活檢標本，發現他們的結膜上皮細胞 HLA-DR 和 DP 抗原表達較強。此外，角膜基質成纖維細胞，溶酶體彈性蛋白酶表達增強。這些彈性蛋白酶可導致的角膜組織的退化，引起角膜溶解。

　　24 例類風濕關節炎患者使用強的松（從 1 毫克 / 千克逐漸縮小劑量）、氨甲喋呤（0.3 毫克 / 千克每周）至疾病緩解。在治療前后行眼部以及免疫標志物檢查，發現 12 例繼發性干燥綜合征的患者，其角膜樹突狀細胞和淚液的水平 IL1α， IL6, IL8 和 TNF 水平在全身性治療前較高。RA 通過治療緩解后，細胞因子 IL-1α和 IL-6 的濃度明顯降低。在其余未患繼發性干燥綜合征的患者中，這些參數在治療前后未受影響。通過治療類風濕關節炎，眼部癥狀也可以得到緩解。

　　在類風濕關節炎患者，關節液和淚液中的 TNF 升高。應用英利昔單抗（抗 TNF 單克隆抗體）可治療鞏膜炎和周邊潰瘍性角膜炎。其它類型的抗 TNF 單抗，例如阿達木單抗、戈利木單抗對此也同樣有效。此外，RA. 相關的自身免疫性角膜炎患者淚液中 IL-17 的水平升高。血清中 IL-17 水平在 RA 合并干眼癥的患者和慢性移植物抗宿主的患者中無明顯差異。這說明局部和循環中的細胞因子都參與眼表炎癥，有可能通過一個復雜的聯級反應來使 Th17 細胞激活。遺憾的是，已知證據表明，關節和眼部的 Th17 細胞激活通路不盡相同。

　　盡管視網膜血管炎不是類風濕關節炎的表現，但臨床研究表明視網膜血管口徑增大與全身炎癥因子升高相關。即使患者不伴葡萄膜炎或眼內炎癥，視網膜血管口徑也增大且存在 C 反應蛋白升高。視網膜靜脈口徑增大與視網膜靜脈狹窄的血清 C- 反應蛋白，IL-6 和淀粉樣蛋白 A 水平高相關。

　　動物實驗模型

　　1. 膠原誘導的關節炎模型 （Collagen induced arthritis model，CIA model）

　　與人類 RA 并發眼部癥狀最相似的動物模型是小鼠關節內給藥 II 型膠原使其發生自身免疫反應關節炎。MHC 區域（相當于 HLA 在人類）決定小鼠是否易患 RA。受體小鼠的發病是由于轉入了 CIA 小鼠血清中的抗體，而不是 T 細胞。

　　用牛 II 型膠原（乳化完全弗氏佐劑）注射于雄性 DBA/1J 小鼠的尾的基部。21 天后注射 II 型膠原（弗氏不完全佐劑）于小鼠的尾部，背頸部、眼部周圍。小鼠表現出前鞏膜炎癥，其特征是前鞏膜免疫細胞 （CD4+ 和 CD11b+, 不是 CD11c+） 的浸潤增加以及鞏膜增厚。小鼠角膜中央和后部部分不受影響。前鞏膜中漿細胞（CD138+），補體 C3 和 IgG 和 IgM 浸潤。在此模型中未涉及淚液的變化。

　　2 干燥的干眼模型（Dessication dry eye model）

　　小鼠的干眼模型通過注射東莨菪堿和在干燥的環境中用風扇吹小鼠來實現。值得注意的是，可通過予未患暴露在干燥環境下的裸鼠轉移患干眼病小鼠的 CD4+T 細胞實現。在該模型中，干燥的環境促使 T 細胞分化成 Th 17 細胞。CD4 + T 細胞與樹突細胞和來自小鼠的干眼上皮外植體共培養，發現 IL-17A，IL-17F，IL-22，CCL20 水平表達增加。視黃酸受體相關孤兒受體γ （RORγ） 也隨著 TH17 表達的增加而增加。通過樹突細胞介導，眼表可產生的 Th17 細胞，。結膜上皮內自然殺傷細胞能促進 Th17 分化，并能使上皮屏障喪失。

　　抗原引發的免疫應答結果目前是未知的。然而該疾病是由免疫介導的，因為它可以通過 CD4 + T 細胞的過繼轉移而獲得。癥狀可以通過移植未受刺激的小鼠調節性 T 細胞而獲得改善，這表明調節 T 細胞缺陷可導致干眼表型的形成。干燥的環境可促進 Th1 細胞的趨化因子和趨化因子受體在在 C57BL / 6 小鼠眼表的表達。

　　CCL3（也稱為 MIP-1α），CCL4（也稱為 MIP-1β），CXCL9（也稱為 MIG）和 CXCL10（也稱為 IP-10）在小鼠的角膜和結膜上皮細胞表達均升高。同時，結膜中 RANTES，CXCL9 和 CXCL10 的水平均增加。編碼 Th2 趨化因子受體 CCR3 的轉錄本水平，配體 CCL7（也稱為 MCP3）和趨化因子 -1 的水平也相應增加。

　　實驗組小鼠 T 細胞 CD69 和 CCR5 表達高于對照組。干擾膜上皮細胞程序性死亡的配體 1（PD-L1，純合的 PD-L1 基因敲除小鼠）通過增加趨化因子的配體的表達和 T 細胞歸巢到眼表，來增加干眼小鼠的炎癥水平。干燥小鼠模型可能與類風濕節炎的干眼癥相關。然而，這些多重免疫紊亂（T h17 細胞，趨化因子和及其受體）也發生在人類干眼癥的情況下，它們可能與全身性的免疫的形成有關。這些免疫改變可能有助于解釋 RA 相關眼表炎癥更加嚴重的原因。

　　3. 自身免疫調節基因缺陷模型 （Aire dry eye model）

　　缺乏自身免疫調節基因（Aire）的 Balb/c 小鼠，此模型類似于干燥綜合征等引起的自身免疫性干眼。小鼠在 4 周齡時，它們便患上點狀上皮角膜炎，繼而發展成絲狀上皮角膜炎，且 CD4+T 細胞浸潤于小的角膜和眼瞼。在人類干眼癥中，發現杯狀細胞的數目下降，負責編碼纖維化以及炎癥（如 SPRR1b, IFN?γ