類風濕性關節炎的間充質干細胞治療

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類風濕性關節炎( rheumatoid arthritis，RA)是一種以關節軟骨侵蝕為主要表現的全身性自身免疫性疾病。滑膜的增生和組織炎癥破壞受累的關節及周圍組織，引起關節畸形和功能障礙，病變可累及所有含滑膜的關節，其中以手、足最為常見。全球人口總的發病率為1%～2%，男女之比為1∶2. 5，以30～50歲為發病高峰，我國RA患病率約為0. 2%～0. 4%。大部分患者通過抗類風濕藥物治療病情即可緩解，但少數進展型RA患者對藥物治療無反應。間充質干細胞( Mesenchymal stromal cells，MSC) 可以從多種組織中分離出來，具有分化成不同細胞類型的能力，MSC同時也表現出抗炎和免疫抑制的特性，從而可能會對炎癥性和自身免疫性疾病有潛在的治療作用。該文主要講述MSC對類風濕性關節炎的免 疫調節特性，細胞分化修復受損關節組織的潛能及其臨床應用的展望。

類風濕性關節炎病理機制:類風濕性關節炎是一種常見的慢性自身免疫性炎癥性疾病(autoimmune inflammatory disease，AID)，主要影響受累關節的滑膜及軟骨和軟骨下骨，引起自身免疫過程導致炎癥和受累關節破壞。受影響的RA關節的滑膜主要是成纖維樣滑膜細胞( FLS)和炎癥細胞組成，引起滑膜增生。正常的無細胞滑液逐漸被炎癥細胞如活化的T/B淋巴細胞、單核細胞、巨噬細胞和成纖維樣滑膜細胞浸潤填充。類風濕性關節炎的發病機制尚未清楚，T淋巴細胞被認為是自身免疫過程的關鍵細胞成分。活化的CD4 + T細胞刺激單核細胞、巨噬細胞和滑膜的成纖維樣細胞產生促炎細胞因子如IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子-α( TNF-α) 和基質金屬蛋白酶(MMP)，炎癥發生在關節表面攻擊下層的軟骨和軟骨下骨。軟骨被高度增殖具有侵性的FLS入侵，通過產生MMP導致軟骨的破壞，激活初始破骨細胞進一步損害軟骨和軟骨下骨，自身反應、炎癥和組織再生效率低下共同引起了關節破壞。抗細胞因子治療已被視為類風濕性關節炎藥生物療法的關鍵目標，TNF-α 等細胞因子是RA進展過程中主要的炎性介質，因此，大多數RA患者對抗炎性細胞因子的治療方案有效，局部和系統性癥狀均有明顯改善。然而在類風濕性關節炎確診時，很多患者已經發生軟骨甚至軟骨下骨破壞，以至于關節畸形，此時上述治療方式意義不大，無法修復已經成的關節破壞。

間充質干細胞的來源及特性:間充質干細胞存在于骨髓以及其他組織中，包括脂肪、滑膜、軟骨膜、骨膜、軟骨。它有能力分化成三大譜系: 軟骨細胞、成骨細胞和脂肪細胞。重要的是，間充質干細胞也有能力調節免疫反應，改善血管生成和防止纖維化，間充質干細胞這些獨特的性質賦予它們治療風濕性疾病的潛能。

間充質干細胞的免疫調節作用:間充質干細胞可以有效的調節免疫反應，顯示出抗淋巴增殖抗炎能力。已分化的間質細胞如成纖維細胞，在體外實驗也可以抑制T細胞增殖。間充質干細胞可以募集和調節以及維持調節性T淋巴細胞的表型和功能。間充質干細胞有可能直接或間接抑制自身免疫性疾病相關的Th1、Th2 和Th17細胞，以及細胞毒性T 淋巴細胞。靜脈單次注射間充質干細胞防止了嚴重關節炎的發生，并且減少了血清中的炎性細胞因子。在間充質干細胞免疫調節途徑方面，研究表明MSC通過吲哚胺2，3雙加氧酶(IDO)、PGE2和NO可以抑制T淋巴細胞的增殖。利用其免疫調節特性，間充質干細胞移植被用于治療多種自身免疫性疾病如系統性紅斑狼瘡(SLE)、多發性硬化癥( MS)和克羅恩病(CD)等。

間充質干細胞移植的臨床應用:大部分的RA患者通過服用抗類風濕藥物如傳統的非甾體抗炎藥( NSAIDs)和COX-2抑制劑(如昔布類)、抗風濕藥(如柳氮磺吡啶、甲氨喋呤)以及糖皮質激素和生物制劑(如依那西普、阿達木單抗)，病情能得到很好的緩解。但是上述治療療效不明顯，病情持續進展或已經產生軟骨和軟骨下骨損傷的患者則需要忍受類風濕性關節炎的長期困擾，因此急需一種新的 治療方法來填補這一醫療空白。

目前臨床上間充質干細胞主要應用于以下幾個領域:軟骨、骨、肌肉、肌腱和神經細胞組織再生;細胞相關基因治療;細胞移植治療免疫疾病如移植物抗宿主病、類風濕性關節炎、自身免 疫性腦脊髓炎、多發性硬化癥等。3例接受關節腔內注射間充質干細胞治療嚴重RA的病例，患者治療后VAS和KWOMAC評分以及臨床癥狀均有顯著改善。4例接受間充質干細胞移植的難治性RA的病例，隨訪時間1～6個月不等，其中3例患者的血沉、DAS -28和VAS評分均有改善。

展望：到目前為止，臨床上利用間充質干細胞治療類風濕性關節炎展現出了MSC應用于自身免疫性疾病治療的潛力。體外實驗表明間充質干細胞具有免疫抑制特性，MSCs表面缺乏Ⅱ類 MHC分子和免疫共刺激分子的表達，能夠逃避免疫監視，異體MSCs也不會引起移植排斥反應。間充質干細胞來源廣泛，可以減輕患者的痛苦并節省時間。間充質干細胞的培養方式可能會影響細胞的免疫特性以及分化潛能，所以培養和擴增方式的規范化是很有必要的。人類間充質干細胞培養不同時間的遺傳學研究表明，間充質干細胞穩定遺傳，不會積聚染色體異常。短期、旁分泌介導的抗炎和抗滑膜細胞增殖的調節作用已經得到了證明。（來源：醫脈通）

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