GWAS有助于改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的預(yù)防和治療

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　　類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種病因未明的慢性、以炎性滑膜炎為主的系統(tǒng)性疾病。其特征是手、足小關(guān)節(jié)的多關(guān)節(jié)、對(duì)稱性、侵襲性關(guān)節(jié)炎癥，經(jīng)常伴有關(guān)節(jié)外器官受累及血清類風(fēng)濕因子陽(yáng)性，可以導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形及功能喪失。

　　病因：

　　RA的發(fā)病可能與遺傳、感染、性激素等有關(guān)。RA關(guān)節(jié)炎的病理主要有滑膜襯里細(xì)胞增生、間質(zhì)大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，以及微血管的新生、血管翳的形成及軟骨和骨組織的破壞等。

　　全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）

　　全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）基于高通量和全基因組水平，能夠高效地篩選出大量與疾病相關(guān)的基因位點(diǎn)。目前針對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）發(fā)病機(jī)制的GWAS研究層出不窮，隨著基因分型技術(shù)的發(fā)展、RA患者標(biāo)本庫(kù)的擴(kuò)大、統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步以及國(guó)際合作的開展，越來(lái)越多的RA相關(guān)基因相繼被發(fā)現(xiàn)。

　　RA的遺傳學(xué)研究方法：

　　目前用于RA易感性研究的方法主要是候選基因關(guān)聯(lián)分析和全基因組關(guān)聯(lián)分析。

　　候選基因關(guān)聯(lián)分析

　　候選基因關(guān)聯(lián)分析是研究易感基因最基礎(chǔ)的方法，根據(jù)基因功能、連鎖不平衡、某個(gè)位點(diǎn)的基因變異潛在的病理生理影響、或者該基因位于全基因組掃描出的危險(xiǎn)區(qū)域等確定候選基因，設(shè)計(jì)病例-對(duì)照研究，通過(guò)基因分型技術(shù)檢測(cè)該位點(diǎn)的基因型，最后統(tǒng)計(jì)分析該基因是否與RA相關(guān)。

　　該方法需要預(yù)知候選基因的詳細(xì)情況，難以滿足發(fā)現(xiàn)大量新易感基因的需要。

　　全基因組關(guān)聯(lián)分析

　　目前芯片技術(shù)能夠有效檢測(cè)10^5-10^6個(gè)SNPs的突變，占人類基因組變異的65-70%。GWAS正是結(jié)合這項(xiàng)技術(shù)，收集大量病例-對(duì)照標(biāo)本后，直接檢測(cè)全基因組或某段基因區(qū)域的所有位點(diǎn)，是發(fā)現(xiàn)新易感基因的有力工具。因是在大量基因位點(diǎn)中檢測(cè)變異，需要很高的相關(guān)性來(lái)排除假陽(yáng)性。

　　目前普遍認(rèn)為P<5×10-8才能確認(rèn)該基因?yàn)?/span>RA的易感基因。另一個(gè)限制因素是高成本，很多研究者采用樣本分級(jí)分層的方法，先用小樣本做GWAS分析篩選出可能相關(guān)的基因位點(diǎn)，再針對(duì)這些位點(diǎn)做大樣本驗(yàn)證研究，以確認(rèn)強(qiáng)相關(guān)的基因。

　　發(fā)現(xiàn)潛在的藥物靶標(biāo)

　　在最新一期《自然》（Nature）雜志上，科研小組比較了關(guān)節(jié)炎患者的DNA和那些沒有這一疾病的人的DNA。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與這一疾病相連的42個(gè)“薄弱”環(huán)節(jié)。研究人員希望可以研發(fā)出能彌補(bǔ)這些基因缺陷的藥物。首席研究員、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的羅伯特 · 普倫吉教授說(shuō)，這一發(fā)現(xiàn)顯示這樣的發(fā)現(xiàn)可以被用來(lái)設(shè)計(jì)新的藥物。他說(shuō)：“這一發(fā)現(xiàn)給未來(lái)提供一個(gè)機(jī)會(huì)，那就是利用遺傳學(xué)來(lái)研發(fā)治療像類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎這樣的復(fù)雜疾病的藥物，以便治療或者甚至是治愈這樣的疾病。”

　　有人認(rèn)為，識(shí)別導(dǎo)致復(fù)雜疾病的基因缺陷區(qū)域--單核甘酸多態(tài)性(SNPs) 是沒有用的。他們說(shuō)，靠藥物來(lái)制止SNPs不會(huì)緩解任何癥狀。但普倫吉教授說(shuō)，他發(fā)現(xiàn)了一種現(xiàn)成的藥物可以治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的基因缺陷區(qū)域，證明這一遺傳方法是可行的。該研究還發(fā)現(xiàn)在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者身上出現(xiàn)的單核甘酸多態(tài)性也發(fā)生在血癌患者身上。

　　分析人士認(rèn)為，這一觀察表明，那些被用來(lái)治療癌癥的藥物可以有效對(duì)抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等，應(yīng)快速跟蹤進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

　　過(guò)去幾年里，GWAS的全球戰(zhàn)略性發(fā)展發(fā)現(xiàn)了大批類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的易感基因，有些基因位點(diǎn)在RA的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用，仍需大量工作探索證實(shí)。尤其在國(guó)內(nèi)相關(guān)基因的研究和合作仍需繼續(xù)進(jìn)行。基因位點(diǎn)的研究有助于理解疾病相關(guān)基變異的功能，能夠促進(jìn)新療法的發(fā)展并改善RA的預(yù)防和治療策略。

　　來(lái)源：生物谷

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