2006年風濕病學進展回顧之類風濕

來源：新特藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2007/1/22 10:58:00

2006年,風濕病學的臨床及基礎研究均有很多新進展。研究熱點主要集中在發病機制、遺傳易感性、生物制劑的療效及安全性、治療新靶標的研究及實驗室診斷等方面。以下對近1年來發表的文獻、2006年歐洲抗風濕病聯盟(EULAR)年會及美國風濕病學會(ACR)年會等國際會議的代表性研究進行復習及簡要綜述,供風濕病學界及相關學科同行參考。

類風濕關節炎(RA)的臨床及基礎研究仍然是風濕病學界研究的熱點之一,其中具有代表性的進展包括蛋白瓜氨酸化及肽酰精氨酸脫亞氨基酶(PAD)在RA發病中的作用,生物制劑的多中心大樣本研究,治療新靶標的發現及遺傳易感性等幾個方面。

臨床研究

1. 抗環瓜氨酸肽(CCP)抗體對于RA診斷的價值

一項對5年來PUBMED、EMBASE、OVID及CNKI等數據庫中相關文獻的薈萃分析表明,抗CCP抗體對于診斷RA具有較高的敏感性與特異性。近1年來,抗CCP抗體對于早期、非典型、類風濕因子(RF)陰性的RA患者的診斷價值受到學術界廣泛關注。

Heidari等發現,抗CCP抗體可以作為區分炎性關節炎與RA的特異性指標之一。另有學者發現抗CCP抗體、RF及腫瘤壞死因子α(TNF-α)具有顯著相關性,表明CCP及其抗體可能是RA致病因素之一。

此外,抗CCP抗體對于判定RA疾病活動和預后及指導治療也有重要作用。還有學者發現抗CCP抗體可變體可能診斷RA敏感性更好。

2. 蛋白瓜氨酸化及PAD在RA發病中的作用

隨著PAD的發現,RA患者體內的瓜氨酸化現象越來越受到學者的關注。

瓜氨酸化是蛋白質翻譯后修飾的一種形式,在Ca2+存在下,PAD催化蛋白中的精氨酸殘基脫亞氨基,轉變為瓜氨酸殘基,導致蛋白質所帶正電荷減少,分子內部結構發生變化,使原先隱藏的基團得以暴露。另外,由于正電荷減少,瓜氨酸化蛋白與MHC-Ⅱ類分子(如HLA-DRB1*0404)的親合力增高約100倍,使其更容易被提呈,抗原性增強。因此,蛋白質瓜氨酸化可能與RA自身T細胞活化、抗體形成和炎癥反應密切相關。

加拿大Hill及國內趙義等的研究顯示,抗瓜氨酸化纖維蛋白原抗體的檢測診斷RA的敏感性分別為75%和67.21%,特異性分別為98%與84.84%。

同時,多種瓜氨酸化抗原蛋白(如波形蛋白、中間絲相關蛋白等)的相應抗體也是近年的研究熱點。

3. 手關節磁共振成像(MRI)檢查對于影像學診斷RA的評價

在2006 ACR年會上,關于RA手關節MRI檢查相關報告的提出是本年度的重要事件之一,報告指出,手關節MRI對RA診斷雖具有較高的敏感性,但特異性不強;RA骨關節的侵蝕及功能下降與X線檢查關系更為密切;MRI可能對于在常規檢查、疾病活動度評判后仍無法決定干預方案時更為有用。

4. 生物制劑的有效性、安全性及其作用機制的研究

多項多中心大樣本安慰劑隨機雙盲對照研究表明,抗腫瘤壞死因子α(TNF-α)制劑可以改善RA的臨床指標和患者生活質量,并具有良好的療效和安全性。有學者對抗TNF-α制劑治療RA的作用機制進行了進一步研究,發現可能與調節性T細胞的產生、內皮細胞功能的改善等相關。

針對CD20單抗(利妥昔單抗)的大量臨床研究同樣顯示了其良好的療效與生物安全性。白介素(IL)6受體拮抗劑(tocilizumab)也被證實可以降低RA活動性,并且并未使腫瘤發生率升高。

5. 甲氨蝶呤(MTX)的藥物代謝及患者基因型對其療效的影響

研究發現AMPD1、ATIC與ITPA的基因多態性與患者對MTX的良好反應性有關;具有MTHFR 1298AA及MTHFR 677CC基因型者MTX臨床療效好,而MTHFR 1298C等位基因與藥物毒性有關。

6. 其他

2006 ACR年會上提出了治療未分化關節炎(UA)的新觀點,認為其治療應等同于RA。在預后監測方面,抗CCP抗體仍被認為是可靠指標之一。此外HLA-DRB1、IL-4R多態性也可以作為RA預后判斷的指標。

基礎研究

基礎研究主要集中于兩個方面:遺傳易感性及疾病相關的基因多態性、RA發病環節中新分子的發現。

1. 遺傳易感性及疾病相關的基因多態性

研究發現,髓樣細胞的MHC-Ⅱ分子表達是早期RA疾病進展的預測指標;此外MHC-Ⅰ類分子也可能在RA中扮演重要角色,如HLA-C3和吸煙與RA血管炎的發生有關。多個基因的多態性被發現與RA相關,如蛋白酪氨酸磷酸酶N22(PTPN)多態性與抗CCP抗體對預測RA進展有特異性意義;TNF-α的單核苷酸多態性與血清學陽性的RA患者放射學進展相關;早期RA與阿糖腺苷旁路因子的多態性相關;IL-4受體多態性與快速進展性RA有關。

2. RA發病環節中新分子的發現可能為RA治療提供新靶標

Nakajima等采用抗類風濕滑膜抗體進行篩選,成功克隆出滑膜素(synoviolin,一種E3泛素連接酶),并證明其在RA滑膜中高表達,過表達滑膜素的小鼠可自發關節炎。

Devauchelle等發現叢生蛋白(clusterin)在RA滑膜組織中表達下降,RA的成纖維細胞樣滑膜細胞中clusterin的過表達可使成纖維細胞樣滑膜細胞在24小時內凋亡,而以小干擾RNA(siRNA)使其低表達可以增加IL-6及IL-8的產生。

此外,TNF樣凋亡微弱誘導劑(TWEAK)、Mcl、IL-32、MAPKAβ激酶、CD64等也被發現與RA發病有關,目前已有學者進行TWEAK單抗、siRNA、CD64靶向免疫毒素等研究,有望找到治療RA的藥物新靶標。

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