類風濕關節炎治療進展-糖皮質激素再次從幕后走到臺前

 

     上世紀中葉,糖皮質激素一直被用來治療類風濕關節炎(RA),被認為是治療RA的“靈丹妙藥”。但是,隨著人們對糖皮質激素不良作用的不斷認識,以及新的治療藥物的使用(或老藥新用),在上世紀80年代后,糖皮質激素成為治療RA的二線、三線藥物。

     在RA治療的“金字塔”方案中,把“非類固醇類抗炎藥(NSAID)”、“適當鍛煉”、“患者教育”作為最初的治療措施,是金字塔的底部,對此無效的患者逐步加用青霉胺、金制劑,再上一層是環磷酰胺(CTX)、甲氨蝶呤(MTX),在金字塔的頂端是試驗性藥物及糖皮質激素。由此可見,臨床醫師對于采用糖皮質激素治療RA已持非常保守的態度。在臨床上,糖皮質激素僅用于活動性關節炎同時伴有發熱、貧血等全身癥狀,出現嚴重內臟受累,以及對NSAID、緩解病情抗風濕藥(DMARD)等常規治療藥物無效的患者。且在藥物劑量、療程選擇上,主張短期(不超過3個月)和小劑量治療(潑尼松每日劑量不超過10 mg)。

     近年來,人們對小劑量糖皮質激素治療RA有了新的認識,對其療效以及對RA預后的改善有了新的期待,在2007年EULAR年會上,這一點得到充分的體現。

    

    糖皮質激素也是一種DMARD

     荷蘭Boers教授大膽地提出,糖皮質激素也是一種DMARD。他和他的同事對1955-2005年間報告的相關研究結果進行分析,最終15項研究符合納入標準[這些研究都針對早期RA(病程<2年),在第1年服用的潑尼松(或相當劑量的其他糖皮質激素)累計劑量為2300 mg(270~5800 mg),患者同時服用其他DMARD治療],共對1414例患者進行分析。

     結果顯示,糖皮質激素可延緩X線骨質破壞出現。在一項名為COBRA的研究中,研究者采用較大劑量潑尼松治療,并逐步遞減劑量,同時合并使用MTX和柳氮磺吡啶(SASP)。結果顯示,聯合用藥組患者疾病進展較單用SASP組緩慢。經過5年的隨訪,聯合用藥組患者每年病情進展的人數僅為單用SASP組的一半。但在此項研究中,對MTX的治療作用未進行充分討論。

     在英國皇家學院Choy的研究中,研究者將467例病程<2年的新發RA患者分成4組,分別為MTX組、MTX+環孢素A組、MTX+潑尼松組、MTX+潑尼松+環孢素A組,MTX劑量為15 mg/w;潑尼松連續服用9個月,第1~2周為60 mg/d,以后逐漸減量,第7~28周劑量為7.5 mg/d,再逐漸撤藥,第35周時撤藥完畢;環孢素A從第4個月開始服用,開始劑量為每日100 mg,以后逐步增加至3 mg/(kg·d)。患者每6個月檢查1次,連續觀察2年,隨訪是否有新發的骨質破壞出現。

     結果顯示,MTX+潑尼松組或MTX+環孢素A組患者骨質破壞的發生數僅為單用MTX組的一半。這提示,MTX聯用潑尼松可減少骨侵蝕的發生,且具有持續的作用(隨訪期至停用潑尼松后1年)。

     研究者者認為,在早期RA患者中,存在治療的“機會窗”,如果在這一時期早期聯合用藥,可以減少骨侵蝕的發生,而且具有持續的作用。但研究者同時指出,盡管MTX聯用潑尼松可減少骨侵蝕的發生,但是要改善患者的生活質量,仍需要兩種傳統意義上的DMARD聯用,因為它們具有協同作用。

    

    激素相關不良反應研究

     激素引起的不良反應一直是令醫師擔憂的問題,但目前的系統評價表明,使用小劑量潑尼松(日劑量<7.5 mg)并不會引起人們所擔心的很多不良反應。糖皮質激素引起的不良反應與劑量密切相關,一些不良反應,如骨壞死、激素性肌病、激素性精神癥狀和胰腺炎在小劑量激素治療中罕見。

     骨質疏松癥是使用激素的一個非常明確的不良反應。盡管骨質疏松及骨折的發生與劑量、療程密切相關的,但是目前有證據表明,即使每天使用2.5 mg潑尼松,也會增加骨量丟失和骨折的危險性。有研究提示,在服用糖皮質激素的患者中,即使骨密度處于較高的水平,也較容易發生骨折,這說明糖皮質激素相關骨折可能并不完全與骨密度下降有關。值得高興的是,激素相關的骨質疏松目前已經可以被有效地預防。

     為了進一步增加糖皮質激素的安全性和有效性,近年來,人們不斷改進糖皮質激素的品種和制劑類型。其中較為理想的為亞硝基糖皮質激素(nitrosoglucocorticoids)和選擇性糖皮質激素受體激動劑。

     另外一種策略為改變糖皮質激素的劑型、工藝,使其釋放特性更符合人體生理節律。目前一種新的潑尼松控釋片已經進入Ⅲ期臨床試驗,這種控釋片在臨睡前服用,服藥后4小時,藥物才逐步釋放,與傳統的即釋型糖皮質激素相比服用更方便。德國Buttgereit報告了該項臨床試驗的情況,288例RA患者被隨機分成兩組,一組采用控釋的潑尼松,另一組采用傳統的潑尼松制劑,藥物劑量均為3~10 mg/d,觀察期為3個月,記錄與疾病活動有關的實驗室和臨床指標。

     結果表明,用藥2周時控釋片組患者晨僵改善優于普通制劑組10%。至用藥后3月,該優勢更明顯,緩釋制劑組改善22.7%,而普通制劑組僅改善0.4%。作為炎性反應標志的IL-6水平,在緩釋制劑組中降低30%,而普通制劑組無變化。

     為了預防激素相關性骨質疏松,臨床常用鈣制劑、活性維生素D3、二膦酸鹽來預防性治療。本次年會上報告的一項研究顯示,1,25-二羥維生素D3類似物可抑制前致炎細胞因子(前破壞性細胞因子)IL-17的產生,且能夠抵抗糖皮質激素對抗炎細胞因子(抗破壞細胞因子)IL-4的抑制作用。因此,1,25-二羥維生素D3類似物可能通過對免疫系統的調節作用增加糖皮質激素的抗炎作用,同時又可減輕糖皮質激素導致的骨量丟失。

     總之,近年來的實驗研究和臨床研究都強烈提示,糖皮質激素在RA治療中的作用、地位以及它的長期療效值得我們關注。