免疫系統的生物學-B細胞和體液免疫

　　B細胞似乎按一定的順序發育,在骨髓,從骨髓干細胞開始,經早期和后期早B細胞期(有D-J重鏈基因重排),前B細胞期(有V-DJ重鏈基因成功地重排和出現胞漿和細胞表面的μ鏈),最后成為未成熟的B細胞(有V-J輕鏈重排以及在細胞表面出現IgM).在這個發育過程中抗原所起的作用還不清楚,但抗原與未成熟B細胞相互反應會導致克隆的滅活或耐受性.未經滅活的未成熟B細胞繼續發育為成熟的未經刺激的B細胞,然后離開骨髓進入周圍淋巴樣器官.在這些器官未經刺激的B細胞與sIgG和外源性抗原相反應轉變為淋巴母細胞,經最后分化,B細胞成為分泌單一類型抗體的漿細胞.

　　在周圍組織的B細胞已能應答小量的抗原,這種最初的抗原與B細胞相互的反應,稱之為初級免疫應答.B細胞在應答抗原時經歷了分化和克隆增殖,有些成為記憶細胞,其他的分化為成熟的可合成抗體的漿細胞.初級免疫應答的主要特征是在抗體出現前有一個潛伏期,所產生的僅是小量的抗體,最初為IgM,以后是不同類型免疫球蛋白的轉換(由T細胞輔助),由IgM轉至成為IgG,IgA或為IgE.并產生了許多將能與相同抗原起應答的記憶細胞.

　　第二次(回憶或加強)免疫應答發生在再次遭遇相同抗原時,它的主要特征是B細胞快速增殖,快速分化為成熟的漿細胞,并迅速地產生大量的抗體,主要是IgG,并釋放至血和其他組織,在這些地方遭遇抗原,并有效地與之起反應.

　　IgM,IgG和IgA均可應答相同的抗原.因而,從單一的成熟的未受刺激的B細胞可分化為一個B細胞系,它們按遺傳順序合成對單一抗原的特異性抗體,并能產生每種免疫球蛋白(如IgM,IgG,IgA)的代表性克隆.

　　B細胞以T細胞依賴或T細胞非依賴方式應答抗原.T細胞非依賴性抗原(如肺炎球菌多糖,大腸桿菌脂多糖和聚乙烯吡咯酮)具有高分子量伴直接重復排列的抗原決定簇,并可很好地抵抗體內酶的降解.T細胞非依賴性抗原主要引起一種IgM的應答.

　　大多數自然的抗原是依賴T細胞和需經抗原提呈細胞(APC)提呈抗原.這些抗原提呈細胞提呈抗原給T和B兩種細胞.T細胞釋放細胞因子使B細胞通過制備抗體應答抗原.在抗原刺激B細胞的過程中,會發生從產生IgM轉換至產生IgG.這種轉換依賴于輔助T細胞(TH),并需不同的TH細胞亞類和特異的細胞因子.例如,從IgM轉換至IgE需IL-4或IL-13.

抗原和抗體

　　抗原的結構和抗原性　抗原是一種能引起特異性免疫應答的物質.一旦抗體形成,就能與特異性抗原相結合,抗體所識別的抗原結合點是一些在大分子(如蛋白質,多糖類和核酸)表面的特異性構型(表位或抗原決定簇).一種抗原至少存在一個表位所組成的分子.由于在每個分子表面上的抗原與抗體配對區相對地大,需借助強的吸引力將抗原和抗體的結合點彼此間緊密地安置在一起.當一些抗原表面的決定簇與原來抗原決定簇十分類似,相同的抗體分子也能與這些抗原交叉地反應.

　　免疫原性物質(抗原)是指能被免疫系統識別為異物(非己)以及分子量足夠大的物質.半抗原是指一種物質其分子量小于抗原,能與抗體特異性反應,但不能誘導抗體的形成,除非將其吸附在其他的分子,通常是一種蛋白質(載體蛋白),例如青霉素是一種能吸附在白蛋白上的半抗原.

　　抗體結構　抗體就是免疫球蛋白(Ig),具有特別的氨基酸序列和三維結構,可與抗原的互補結構相結合.雖然所有的Ig均可能是抗體,通常不可能知道每個Ig所針對的抗原.抗原與抗體的反應起著一種特異的作用,可保護宿主對抗病毒,細菌和其他致病原.在血漿蛋白的γ球蛋白中Ig占了大多數.

　　各種免疫球蛋白具有明顯的異質性,能與幾乎無限制數量的抗原相結合,還有著相同的特性.在每類Ig中,單體的Ig有相類似的結構：每個分子由4條肽鏈組成,即2條相同的重鏈和2條相同的輕鏈.每條重鏈的分子量大約為50000道爾頓至70000道爾頓.而每條輕鏈的分子量大約為23000道爾頓.二硫鍵連接這些分子形成通常所識別的Y形構型.

　　Y形的Ig分子分成可變區(V)和恒定區(C).可變區位于Y臂的遠端,因在此區的氨基酸呈高度差異而得名.這些變化的氨基酸決定了Ig結合抗原的能力.恒定區鄰近抗原結合區,含有相對恒定的氨基酸序列,但是對每一類免疫球蛋白來說此種序列是不同的［見上文特異性(獲得性)免疫］.

　　在可變區內高度可變部位含有獨特型決定簇,自然的抗體(抗獨特型抗體)能與之結合.抗獨特型抗體與它的獨特型決定簇相結合在調節B細胞應答中十分重要.相反,在恒定區的同種異型決定簇可產生抗同種異型的抗體,它具有類的特異性.每個B細胞克隆會產生它自己特殊的Ig,具有特異的氨基酸序列,可與特定的抗原構型相結合.然而,一個B細胞可轉換Ig分子的類別,但仍保留輕鏈區和可變區.例如,一個表達IgD-κ和IgM-κ的B細胞可轉換為表達IgG-κ的細胞；這種B細胞仍繼續表達相同的可變區,因而具有相同的抗原特異性.

　　應用蛋白溶解酶可使抗體分子成片段,以此研究其結構和有關的功能.木瓜蛋白酶可將Ig斷裂為兩個單價的Fab(結合抗原)片段和一個Fc(可結晶)片段.Fab由一個輕鏈和一個重鏈的片段組成,它包括了Ig分子的可變區(結合點)；Fc含有恒定區的大部分,此片段可激活補體,并結合至吞噬細胞上的Fc受體.胃蛋白酶可產生一個稱為F(ab)′2的片段,它由2個Fab和由二硫鍵相連重鏈的一部分組成.

　在人類,每一類免疫球蛋白具有相應的重鏈；IgM,IgG,IgA,IgE和IgD各自的重鏈分別為μ,γ,α,ε和δ.在人類的5類Ig中僅有兩型輕鏈即λ和κ.因此共有10種不同型別的Ig分子(如IgG-λ,IgG-κ).3類Ig僅有單體Ig分子(IgG,IgD和IgE).IgM以五聚體或單體形式存在于循環中.五聚體的IgM含有5個Y型分子(10條重鏈和10條輕鏈).IgA存在著單體,雙聚體和三聚體.IgG也已知有4個亞類(IgG1,IgG2,IgG3,IgG4)；IgA有2個亞類(IgA1和IgA2).特異性的生物功能起初與不同的亞類有關(如IgG4不固定補體或不結合至單核細胞,IgG3的半衰期明顯較其他三類Ig短).

　　附加的結構已被確定.接合鏈(J)連接IgM的5個亞單位和IgA亞單位.分泌性IgA有一個附加的多肽鏈,即分泌成分(SC,或分泌片或轉運片),它由上皮細胞產生并在IgA合成后加至IgA分子.

　　沉淀系數由超速離心分析所決定,已傳統地用于表示每類Ig,IgM有最高的沉淀系數為19S,IgG的沉淀系數大約為7S.

　　抗體的生物學特性　重鏈恒定區氨基酸結構決定了Ig的一些生物學性質.每類Ig有著不同的功能.

　　IgM是在初級免疫后最先形成的抗體(暴露了新的抗原),在血管間隙內起著保護作用.五聚體的IgM分子容易激活補體并作為調理素和凝集素協助吞噬細胞系統清除多種微生物.同種血凝素和革蘭氏陰性菌的抗體多數是IgM.單體IgM可作為B細胞膜上的受體.

　　IgG是最常見的抗體,存在于血管外間隙中；在初級免疫后當IgM滴度開始下降時就產生了它.IgG是再次免疫后所產生的主要Ig(記憶的免疫應答或繼發性免疫應答).IgG保護組織對抗細菌,病毒和毒素.它是唯一可通過胎盤的Ig.不同的IgG亞類可中和細菌毒素,激活補體,并增強調理作用的吞噬.商品γ球蛋白幾乎完全是IgG,伴小量的其他免疫球蛋白.

　　IgA可見于粘液性分泌物中(唾液,淚腺,泌尿生殖,胃腸道和初乳),在這些場所提供對抗細菌和病毒的早期防御.分泌型IgA在胃腸道和呼吸道上皮下區內合成,并與局部生成的分泌成分(SC)相結合而存在.淋巴結和脾臟內只有少數的細胞會產生IgA.血清IgA并不含有SC,可保護機體抵抗布魯菌,白喉和脊髓灰質炎.

　　IgD在血清中含量很低,但也可見于在發育的B細胞表面,對它們的生長和發育可能有著重要的作用.

　　IgE(反應素,皮膚致敏或過敏性抗體),與IgA相同,主要見于呼吸道和胃腸道的粘液分泌物中.在血清中IgE含量極微.IgE可與肥大細胞相反應；過敏原可與兩個IgE分子橋連,使肥大細胞脫顆粒,伴隨著釋放化學介質,導致過敏性應答.在特應性疾病(如過敏性或外源性哮喘,枯草熱和特應性皮炎),寄生蟲病,晚期霍奇金病和IgE單克隆骨髓瘤,IgE濃度增高.IgE可能在抗寄生蟲中起著有益的作用.

免疫球蛋白檢測試驗

　　IgG,IgM和IgA在血清中有足夠高的濃度,可用測定任何抗原的不同技術測定.一種老的技術是單向免疫擴散法(Mancini技術),此方法是將含有抗原的血清加至含抗體的瓊脂凝膠板一個孔中；在瓊脂凝膠所形成的沉淀環大小與血清中抗原濃度成比例.為了對包括Ig在內的許多血清蛋白進行特異性定量測定,許多實驗室應用比濁法,它是根據分子光散射原理而建立的；此法快速并重復性好.免疫電泳也偶爾用于鑒定Ig,特別是單克隆Ig多發性骨髓瘤).IgE在血清中含量很少,需用放射免疫試驗測定或酶聯免疫吸附試驗ELISA).應用放射性過敏原吸附試驗(RAST)檢測針對特異性抗原的IgE.也可用放射免疫試驗(RIA)或酶聯免疫吸附試驗檢測Ig的亞類.

單克隆抗體

　　除單克隆γ球蛋白病的病人外,體內所產生的抗體幾乎全是多克隆(由＞1個克隆所產生).相類似,直至最近由動物所產生的作為診斷試驗的抗體也是多克隆.應用雜交瘤技術可使動物產生大量單克隆抗體.首先,用所需的抗原免疫小鼠,當小鼠產生抗體時取其脾臟制備細胞懸液,這些細胞中有些可產生所需的抗體.然后,這些能產生抗體的細胞與骨髓瘤細胞株相融合.這種瘤細胞保存在組織培養中,本身并不產生抗體.分離能產生所需單克隆抗體的融合細胞,在組織培養中生長以增加細胞數量,并再注入小鼠腹腔,就會很容易地產生含有單克隆抗體的腹水,收集腹水可得到含量高的抗體.發酵實驗室可產生單克隆抗體的商品制劑.

　　單克隆抗體已被廣泛用于：(1)測定血清中的蛋白質和藥物；(2)組織和血液定型；(3)鑒定感染因素；(4)鑒定分化群(CD)可對白血病和淋巴瘤作分類和隨訪；(5)鑒定腫瘤抗原；(6)鑒定在不同疾病的自身抗體.應用單克隆抗體有助于鑒定參與免疫應答中的各種細胞.

體液免疫應答的調節

　　體液免疫應答的能力很大程度上由遺傳所決定,MHC基因調節著T細胞識別抗原的能力.抗原提呈細胞的能力和B細胞潛在產生抗體的能力也很重要.

　　免疫應答的調控攸關重要.無限制的產生抗體(特別是針對自身抗原的抗體)可能會導致自身的破壞.調節體液免疫應答首先是將入侵的外源性物質(如細菌)從體內清除.其他的調節包括通過抗體和T細胞,抗體的獨特型網絡和細胞因子.抗原能將B細胞上特異性抗原受體與一些Fcγ受體交聯,因而抑制了未經刺激的B細胞被激活.抗獨特型抗體與Ig分子可變區上的獨特型決定簇起反應.由于細胞克隆所產生的抗體中每個抗體分子的可變區是專一的,每個抗獨特型抗體本身有其獨特型抗原,接著,此抗原又將被其他抗獨特型抗體所識別,這樣就使一個Ig與其他Ig相反應的過程能持續下去.抗獨特型抗體通過阻斷B和T細胞上的受體抑制它們產生獨特型抗體.此抑制機制已被應用于預防新生兒的Rh病,即將抗Rh(抗D)的IgG類抗體被動應用于母親.

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