肝移植現狀與面臨的挑戰

    進入21世紀肝移植已經成為治療終末期肝臟疾病、急性爆發性肝功能衰竭的一種最有效的選擇。據美國UNOS報道，在過去的10年中，全世界已實施26040例肝移植,在先進的移植中心病人的1年和3年存活率分別達到90%和80%，5年存活率可達65%～75 %，兒童肝移植和親戚活體肝移植存活率更高，除了存活時間延長，生活質量得到明顯改善，包括恢復工作和生育能力。國內近年來肝移植也得到快速發展，年移植數在千例左右，開展的單位不斷增加，存活率得到提高，在先進的單位開展的項目和水平逐漸接近國際水平。
盡管有了這些進展肝移植目前還面臨一些問題亟待解決。由于手術成功率顯著提高，手術適應證不斷擴大，供肝短缺的問題更趨嚴重，此外移植肝原病復發，特別是病毒性肝炎和肝臟惡性腫瘤的復發以及移植肝慢性失功也成為肝移植失敗和再次肝移植的主要原因。
　　一、 開拓供肝來源
　　供肝短缺是世界各國面臨的主要問題，面對肝臟終末期垂死的病人的迫切的愿望，探索新的來源成為我們責無旁貸的責任。
　　1. 活體供肝移植（LDLT）。最初是亞洲國家和地區因為幾乎得不到腦死亡的供者供肝，可以說是在迫不得已的形勢下開展活體供肝移植。LDLT最初還有爭議，但經過幾年的探索和努力,事實證明LDLT是解決供肝短缺的一種有效的途徑。近年來在亞洲得到迅速發展，日本、韓國、臺灣、香港5個中心報告在過去12年共施行1508例活體肝移植，幾乎一半是京都Tanaka組完成的，兒童受者（49%）和成人（51%）各占一半。再移植53例（1%～4.9%）。1年和5年病人存活率分別是78.7%～97.8%和76.1%～97.8% 。由于上述中心取得穩定的效果，他們雖然并不是最早開展活體肝移植，但不能否定近年來在推動LDLT大規模開展的貢獻。在美國、歐洲、加拿大、澳大利亞和我國大陸至少有80移植中心相繼施行LDLT。LDLT數量迅速遞增，僅據其中47個單位（59%）統計施行2146例，且術式不斷改進包括活體左半肝移植，活體右半肝移植，2左肝葉供一受者以及原位輔助肝移植和多米諾全肝移植和結合劈裂式肝移植的一肝二受甚至一肝三受；適應證不斷擴大、效果穩定提高，臺灣高雄組5年92例，病人和移植肝存活率為97.8%1。
　　LDLT最主要的還是供者的安全問題，亞洲5個中心統計供肝術后并發癥15.8%，1%需再次手術，右肝葉較高28%，左肝葉7.5%，左外葉9.3%。特別是右肝葉術后并發癥較多如膽汁淤積(7.3%)，膽漏(6.1%)，膽道狹窄(1.1%)，門靜脈栓塞(0.5%)，腹腔出血(0.5%)和肺栓塞(0.5%)2�；铙w供者在美國至少死亡2例，術后并發癥發生率20%～30%3。亞洲5中心無術后院內死亡，有1例3年后死亡，今后還需要加強長期隨訪。此外，LDLT還涉及倫理學和社會學等問題。
　　2. 邊緣性供肝。由于供肝的嚴重短缺，近年來提出了應用邊緣性供者（marginal donor ）的可能。邊緣性供者即：（1）缺血時間放寬，使用無心跳尸體供者；（2）對供者的年齡限制的放寬，用大于50高齡供者，甚至有超過18例70歲作供者的報告；（3）供者的質量限制的放寬，用非正常肝，如輕度或中度脂肪肝、缺血損傷肝；（4）糖尿病、自身免疫性疾病供者肝臟, 自身免疫性疾病肝在“易主”之后可能“異地自愈”；（5）乙型或丙型肝炎肝炎陽性, 如果受者本人有肝炎可以接受患同型肝炎供者供肝；（6）多米諾肝移植代謝疾病的病肝再次利用，未見早期副作用，至少可以為急診肝移植或肝癌受者提供供肝，結合劈裂式肝移植的一肝二受，甚至一肝三受；（7）ABO血型不符的供肝，需血漿置換等措施Minoru Tanabe報道活體肝移植跨ABO血型除術前血漿置換，脾切除脾切除常規三聯免疫抑制劑外，經門靜脈輸注MP，前列腺素E1和甲磺酸加貝酯（gabexate mesilate）。
　　邊緣性供肝面臨的主要問題是移植肝功能延遲或不全恢復，急性排斥反應發生率較高。所以在圍手術期必須采取相應的措施。當然使用邊緣性供肝這只有在供肝嚴重缺乏或緊急情況下的權宜之計。
　　二、病毒肝炎與肝移植
　　肝炎的流行使需要肝移植的患者增加5倍使本來供肝就嚴重短缺的問題更加嚴重。此外，在供肝選擇時特別是活體親屬供肝時往往也遇到供者感染肝炎的問題。因此，病毒性肝炎已經是肝移植也不可避免的需要研究的問題。
肝移植后有效的治療目的是控制肝炎發展，預防移植肝肝炎復發以及避免再移植。移植肝肝炎的復發在國外主要是丙型肝炎，使用干擾素和三氮唑核苷（ribavirin）有可能預防丙型肝炎復發。
　　國內主要是乙型肝炎感染，在供肝缺乏和預防肝炎復發的情況下HBV核心抗體陽性可以用于肝移植，首先考慮給HBV肝病患者，然后可以供給HBV抗體陽性受者，最后考慮陰性受者。受者抗HBs陽性或抗HB核心抗體陽性，或者全都陽性并不能絕對避免肝炎復發，因此應該試用拉米夫定預防，減少免疫抑制劑用量或盡早激素減量甚至撤除激素。研究表明供者HbsAg陰性，抗HB核心抗體陽性并不是活體供肝的禁忌證可以用于供肝。
　　乙型肝炎是亞洲導致肝功能衰竭的主要原因，雖然使用HBIg和拉夫米定能有效（90%）預防肝炎在移植肝中復發，但高昂的費用長期使用受到限制。主動免疫的方法目前還有爭議。較新的核苷類似制品最有希望，如果結合2種或更多的抗病毒制劑可能是預防肝移植后乙肝復發的未來理想措施。
　　三、肝、膽惡性腫瘤與肝移植
　　在肝移植的初期，往往選擇肝癌患者作為受者，由于肝癌的復發，長期存活率低，以往的報道治愈率只有30%。近來對肝癌肝移植又有了新的認識，其中選擇合適病人是關鍵。腫瘤小于5cm或3個小于3cm腫瘤，肝移植的效果較好。按這個標準存活率于其他慢性肝硬化肝移植的效果相似。肝癌合并肝硬化時，肝移植優于肝部分切除術，肝細胞肝癌3年存活率肝移植83%， 肝部分切除術僅18%。原因可能是：① 肝移植用于肝細胞肝癌約有90%合并肝硬化肝功能受損的患者；② 腫瘤和合并的肝病可以同時得到治療；③肝炎合并肝癌往往是多中心的，肝部分切除術有高復發率。UNOS近來也改變了供肝不分配給肝癌受者的政策。Mazzaferro報道如果術前等待時間超過3個月，主張先用化療藥栓塞，預防腫瘤進一步發展，減少轉移的可能性。也有不少中心使用射頻消蝕。今后可以進一步研究如何更合理的在移植前處理。
　　膽管癌單純外科切除術2年存活率低于20%，肝移植的效果也是令人失望的，但也有10%存活超過5年，因此提示選擇合適受者有可能得到較好效果。De Vreede報道選擇腫瘤位于膽囊管以上，且不能手術切除的患者，并排除肝內轉移，肝外轉移、無法控制的感染。20例膽管癌管腔內放射治療2～3周后接受肝移植，肝移植后采用放療和化療綜合治療，隨訪47月91%存活，只有1個病人復發，尚需進一步積累經驗。
　　四、HLA配型對肝移植的影響
　　以往一般認為肝移植與HLA配型程度無關，所以肝移植無需配型。Opelz認為大宗病例分析看不出統計結果的原因可能為：① 強大的免疫抑制治療掩蓋了HLA配型可能帶來的差異；② 移植肝本身能誘導免疫耐受的特殊性。Neumann 分析924例，FK506和CsA 1年和5年存活率相同分別為88%和78.7%。CsA發生排斥反應較多。存活率雖然與HLA無關，但HLA配型好的急性排斥反應發生率較低（P<0.05）。HLA配型好的乙型肝炎受者肝移植存活率較好（P<0.05）；相反原發性硬化性膽管炎HLA－DR有1～2個位點相符較差（P<0.05）；自身免疫性肝炎HLA配型越好存活率越低（P<0.1）；特別的供受者HLA等位基因對存活率和免疫副反應未見明顯影響。今后還需要進一步研究HLA對肝移植的影響。
　　此外，進一步補充說明為什么較其他移植物耐受免疫反應的攻擊，而且可以保護同時移植的其他的器官。肝臟的免疫學保護機制可能：①大量供者樹突狀細胞可以持續存在受者體內作為嵌合細胞維持無反應性；②大量的供者可溶性HLA可以下調受者同種免疫反應性；③儲存供者細胞導致受者同種反應的凋亡。
　　五、移植肝慢性功能減退或喪失
　　目前影響長期存活的主要問題是移植肝慢性功能減退或喪失，除了免疫學因素外，現在越來越重視非免疫學因素的影響。
　　（一）免疫學因素：①免疫急性和慢性排斥反應包括細胞免疫反應，體液免疫反應；②不合理的免疫抑制用藥方案；③HLA相符程度因素；④T細胞共刺激信號系統。
　�。ǘ�）非免疫學因素包括：①邊緣性供者器官（marginal organs）；②腦外傷/腦死亡供者；③缺血/再灌注以及手術物理損傷；④細胞衰老；⑤ 病毒包括肝炎和CMV感染；⑥免疫抑制劑藥物損害（慢性毒性反應）；⑦原病復發；⑧新生腫瘤。一些并發癥也與長期免疫抑制劑的使用有關如糖尿病、高膽固醇、進行性腎功能減退、高血壓和骨質疏松。而且導致感染和新生惡性腫瘤發病的危險性，也成為遠期死亡的主要原因。所以肝移植后應實施個體化的治療方案除了免疫抑制劑方案以及針對上述非免疫學因素采取預防和處理措施。
　　六、正在探索的研究方向
　　1. 肝細胞移植也希望達到上述目的， Bilir報道脾內和肝內注射人肝細胞治療急性爆發性肝功能衰竭5例，3例存活18小時，肝性腦病、動脈氨血氨水平以及凝血酶原時間得到改善。但沒有獲得長期存活，尸檢見植入肝細胞生長，證明這個方法的可行性。
　　2. 對于某些先天性的代謝性肝臟疾病，代謝紊亂并不直接損害肝組織，通過基因治療可以取代肝移植17。肝細胞生長因子基因可用于治療肝硬化，實驗采用Dimethylnitrosamine (DMN) 制作小鼠肝硬化模型，然后采用肝細胞生長因子轉基因治療，結果證實可以完全預防和減緩肝硬化的發生和發展 。
　　3. 急性爆發性肝功能衰竭治療和處理非常棘手，處理的目的是①預防不可逆的神經損害；② 提供充分的時間使肝臟再生得到完全恢復；③有時間和機會過渡到接受肝移植。人工肝灌注系統、生物－人工肝系統和豬肝體外灌注系統的研究有望達到預防腦水腫、糾正凝血機制紊亂、維持病人等待適當的供肝或自行恢復的目的。
　　4. 異種移植：異種移植是設法解決供肝來源的另辟的探索路徑。1993年Starzl首次報道2例人接受狒狒肝的異種肝移植，受者分別存活70天和26天，雖然初步嘗試的結果尚不理想，畢竟人類已邁出了可貴的第一步。目前主要研究用正常或轉基因豬肝作體外轉流治療爆發性肝功衰和肝移植。用豬肝作移植仍存在異種排斥反應、生理性差異、病原感染、倫理學和心理學障礙。關于異種移植的未來，專業人士們仍充滿信心。
　　5. 利用自體體細胞克隆出干細胞，定向分化構建成可用于移植的肝臟，從性質上相當于自體移植，從根本上消除了排斥反應的問題。但目前如何在體外定向培養出結構和功能完整的肝臟仍有許多的問題需要探索。

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