前列安栓治療慢性前列腺炎臨床研究

   導讀：目的 評價前列安栓治療慢性前列腺炎(CP)的有效性及安全性。方法 采用隨機、雙盲、陽性藥對照臨床研究方法,通過臨床癥狀、體征、前列腺按摩液(EPS)檢查,篩選出80例CP患者,隨機分為試驗組(60例)和對照組(20例)。試驗組應用前列安栓,對照組用野菊花栓,觀察2組患者臨床癥狀、體征、前列腺按摩液(EPS)檢查結果、美國國立衛生研究院慢性前列腺炎癥狀指數評分(NIH-CPSI)等療效指標,及

    慢性前列腺炎(chronic prostatitis,CP)是泌尿外科門診最常見的慢性疾病之一,其發生率僅次于前列腺癌和良性前列腺增生癥(BPH),占泌尿外科門診患者的8%～25%[1]。男性一生中曾經出現過CP癥狀者約占50%,復發率為20%～50%[2]。其病因和發病機理目前尚不完全清楚,因癥狀多變,診斷與治療雖有進步,但治療效果一直不甚滿意,且易合并男性不育和性功能障礙,對生活質量的影響已與不穩定心絞痛、心肌梗死或活躍Crohn’s病相提并論[3-4],而精神方面的損害比嚴重的糖尿病或慢性心力衰竭更嚴重。

　　前列安栓目前已廣泛用于CP的治療,并取得了一定療效。為進一步評價前列安栓治療CP的有效性和安全性,2007年10月－2008年10月,我們對80例CP患者行前列安栓隨機、雙盲、陽性藥對照臨床試驗,現報道如下。

　　1 資料與方法

　　1.1 試驗設計

　　采用隨機、雙盲、陽性藥平行對照臨床試驗設計。根據類同可比、公認有效的原則,試驗藥為前列安栓(每粒重2 g,麗珠集團麗珠制藥廠,國藥準字：Z10980066),選野菊花栓(每粒重2.4 g,北京雙吉制藥有限公司,國藥準字：Z11020690)為陽性對照藥,外形、包裝與前列安栓無顯著差別。入選病例總數80例,按盲碼進行藥品編碼,隨機分為試療組60例,對照組20例,最終揭盲。

　　1.2 病例選擇

　　1.2.1 診斷標準

　　①癥狀。分為兩類,一為下尿路刺激癥狀,二為炎性反應或反射性疼痛癥狀。表現為尿頻、尿急、尿痛,尿不盡感,尿道灼熱,尿道口滴白,會陰部、外生殖器區、下腹部、恥骨上區、腰骶及肛周墜脹、疼痛。②前列腺觸診。質地：腺體飽滿,或軟硬不均,或有炎性結節,或質地較韌。壓痛：可有局限性壓痛。大小：可增大、正常或縮小。③前列腺液(EPS)鏡檢。400倍鏡下白細胞(WBC)10個/視野；卵磷脂小體減少或消失。④超聲波檢查。聲像圖明顯異常：表現為前列腺大小正常或縮小,內部回聲不均,可見增強的光斑及結節回聲,被膜回聲增強、增厚、粗糙；聲像圖輕度異常：表現為前列腺大小正常或稍增大,內部回聲稍強或稍弱,被膜回聲欠清晰。凡具備①、②、③項即可診斷,④項入組時選做。

　　1.2.2 納入標準

　　符合CP診斷標準者；簽署知情同意書；病程超過3個月；年齡18～50歲；就診前已進行治療者至少停止使用所有治療慢性前列腺炎的相關中、西藥2周后方可納入研究。

　　1.2.3 排除標準

　　不符合CP診斷標準；年齡在18歲以下或50歲以上；病程3個月以下者；急性前列腺炎患者；良性前列腺增生癥、前列腺腫瘤、神經源性膀胱功能障礙、尿道畸形或狹窄、嚴重神經官能癥患者；泌尿系感染、尿道炎患者；嚴重肛門、直腸疾病患者；以局部疼痛為主要表現者應排除下腹、會陰、腰骶等部位的其他疾病；合并有心血管、腦血管、肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病者,精神病患者；受試者正同時參加其他藥物臨床試驗或正使用與試驗藥相類似治療作用的藥物者；受試者不愿意參加試驗或因不能禁酒、忌辛辣飲食等而不能配合治療者；肝、腎功能檢查結果超過正常值上限2倍者。

　　1.3 治療方案

　　試驗組：前列安栓,每次1粒,每日1次,將藥栓置入肛門內3～4 cm,每晚睡前使用。對照組：野菊花栓,方法同前列安栓。2組療程均為28 d。

　　1.4 觀察指標

　　1.4.1 安全性指標

　　一般體檢項目：血壓、心率、呼吸、體溫等；血、尿、大便常規檢查；心電圖、肝功能、腎功能檢查；可能出現的不良反應,包括不良反應的臨床表現、檢測指標異常、嚴重程度、處理方法。

　　1.4.2 主要療效性指標

　　美國國立衛生研究院創立的慢性前列腺炎癥狀量表(NIH-CPSI,NIH-Chronic Prostatitis Symptom Index)評分[5]；CP臨床相關癥狀(尿頻、尿急、尿痛,會陰部及肛門周圍墜脹或疼痛；次要癥狀,如尿道灼熱、尿道滴白、尿后滴瀝、陰囊潮濕等)評分；EPS鏡檢。

　　1.5 療效標準

　　痊愈：臨床癥狀評分較治療前減少≥95%；前列腺壓痛消失,質地正常或接近正常；EPS檢查連續2次以上正常。顯效：臨床癥狀評分較治療前減少≥60%；前列腺壓痛、質地明顯改善；EPS檢查連續2次以上WBC計數較治療前減少≥60%。有效：臨床癥狀評分較治療前減少≥30%；前列腺壓痛、質地有所改善；EPS檢查連續2次以上WBC計數較治療前減少≥30%。無效：臨床癥狀評分較治療前減少＜30%；前列腺壓痛、質地無改善；EPS檢查連續2次以上WBC計數較治療前減少＜30%。

　　1.6 安全性評價

　　分4級。1級：安全,無任何不良反應,安全性指標檢查無異常；2級：比較安全,有輕度不良反應,不需任何處理可繼續給藥,安全性指標檢查無異常；3級：有安全性問題,有中等程度不良反應,或安全性指標檢查有輕度異常；4級：因嚴重不良反應中止試驗,或安全性指標檢查明顯異常。

　　1.7 統計學方法

　　所有數據采用SPSS13.0統計軟件進行分析。計數資料采用χ2檢驗,計量資料采用配對t檢驗及兩樣本均數差別的t檢驗,等級資料用Wilcoxon秩和檢驗及Fisher’s Exact Test檢驗。P＜0.05表示有統計學意義。

　　2 結果

　　2.1 總療效比較

　　試驗組有2例因肛門不適、腹瀉,第2周隨訪后退出試驗,而予以剔除,不計入統計。2組比較,經χ2檢驗,總有效率χ2＝7.658,P＝0.006,差異有統計學意義；總顯效率χ2＝2.715,P＝0.099,差異無統計學意義。

    2.2 慢性前列腺炎癥狀量表、臨床癥狀評分比較

　　試驗結束時,2組NIH-CPSI評分、臨床癥狀評分治療前后比較,經配對樣本t檢驗,P＜0.01。組間比較,經兩樣本均數差別t檢驗,P＜0.05～0.01,說明試驗組療效優于對照組。

　　2.3 前列腺液中白細胞計數比較

　　2組EPS中WBC計數治療前后比較,經Wilcoxon配對秩和檢驗,試驗組P＜0.001,對照組P＝0.004,差異有統計學意義。但2組治療后EPS中WBC計數級數變化值經Fisher’s Exact Test檢驗,P＝0.121,差異無統計學意義。

　　2.4 對心、肝、腎功能的影響及不良反應

　　觀察病例中,治療后心電圖及肝、腎功能檢查,一般體檢項目,血、尿常規檢查等各項檢查指標均在正常范圍,說明該藥對心、肝、腎及造血系統等無毒副作用。

　　有10例患者出現不良反應,其中試驗組6例(肛門不適3例,腹瀉1例,二者兼有2例)；對照組4例(肛門不適2例,腹瀉1例,二者兼有1例),2組間比較,經Fisher''s Exact Test檢驗,無統計學意義(P＝0.269)。患者均為1級或2級不良反應,程度較輕,可以耐受。

　　3 討論

　　前列安栓主要由黃柏、虎杖、梔子、澤蘭、大黃等組成,鹽酸小檗堿是黃柏的有效成分。容氏[6]采用高效液相色譜法測定4批前列安栓(2 g/粒)中鹽酸小檗堿含量,分別為22.3、20.2、19.8、21.3 mg/粒。經大腸桿菌造大鼠細菌性前列腺炎模型、角叉菜膠造大鼠CP模型及病理檢查、丙酸睪丸素造大鼠前列腺增生模型等藥理實驗,表明前列安栓對大鼠細菌性及非細菌性前列腺炎有明顯治療作用；能明顯提高熱板小鼠的痛閾值、減少醋酸致痛小鼠的扭體次數、抑制二甲苯所致小鼠耳廓腫脹、抑制慢性肉芽腫的增生；體外試驗表明其對多種細菌有不同程度的抑菌作用；明顯增加小鼠網狀內皮系統吞噬功能,提示具有提高非特異性免疫功能的作用。研究表明,前列安栓可抑制環氧化酶-2的轉錄活性,阻斷炎性介質形成,減少組織間炎性細胞浸潤,能消退炎癥,減輕尿道阻力,從而緩解前列腺炎癥狀[7]。

　　林氏等[8]采用放射性核素示蹤法,以前列安栓的質控成分3H-鹽酸小檗堿作為示蹤物,發現藥物經直腸吸收十分迅速,能夠穿透前列腺包膜,給藥后5 min即可在血液及靶器官前列腺中測得放射性,且藥物在前列腺中的濃度高于其他組織,至24 h仍維持一定水平,其內的藥物放射性在24 h內均高于腹主動脈血中的藥物放射性,說明前列安栓的有效成分在前列腺的富集濃度高。同時,由于直腸給藥方便,可減少注射或口服給藥的不便及不良反應的發生。

　　本臨床觀察結果顯示,試驗組的總有效率明顯優于對照組,但總顯效率仍然較低,僅34.48%,與對照組比較無統計學意義。此外,參加本試驗的患者多為較頑固的CP,72.5%(58/80)的患者曾接受過一種或多種治療均無效,其中絕大多數曾接受過一種以上的抗生素治療,部分患者接受過α受體阻滯劑、植物制劑、中藥制劑、前列腺穿刺注射及理療等治療。

　　為了對CP的臨床癥狀進行客觀準確的評價,我們不僅采用臨床癥狀評分,還應用NIH-CPSI進行癥狀評估。NIH-CPSI可以用來研究前列腺炎的重要癥狀：疼痛與不適(部位、嚴重性和頻度)、排尿異常(排尿刺激癥狀和阻塞癥狀)和癥狀嚴重程度、對生活質量的影響,一共有9個問題,簡單快捷、易為患者接受,并具有穩定性、可重復性、高度的辨別性和一定的心理測試性質,將患者的主觀癥狀較細致地量化,進行治療前后及組間比較來評價療效[9]。試驗組與對照組比較,癥狀評分及NIH-CPSI評分治療前后及組間差值有統計學意義,說明前列安栓療效優于對照組,能明顯改善CP的癥狀。

　　試驗組和對照組EPS中WBC計數治療前后比較雖有統計學意義,但2組治療后EPS中WBC計數級數下降值差異無統計學意義,說明前列安栓對改善EPS的WBC計數有一定的作用,但其改善程度較對照組無明顯差別。近年來的研究結果表明,EPS中的WBC可能與CP臨床癥狀和體征無顯著相關性,對于選擇治療方法和估計預后也可能沒有太大的幫助[10],這與本研究結果相符。對CP患者EPS中的WBC的意義有待進一步研究。

　　整個觀察中有10例患者發生與藥物相關的不良反應,2組比較無統計學意義,無3級或4級較嚴重的不良反應發生,顯示患者使用前列安栓具有良好的耐受性。在使用栓劑之后出現輕度肛門不適或腹瀉,未停藥自行緩解,這可能是因為水溶性的栓劑吸收水分后對肛門產生物理刺激,而與前列安栓藥物成分本身關系不大。大多數患者在改進用藥方法(如塞入肛門更深一些、栓劑上涂油等)或堅持用藥一段時間之后不良反應消失。

　　本臨床試驗結果表明,前列安栓治療CP療效肯定,可明顯改善臨床癥狀,應用方便、安全,患者依從性較好。因為本研究的病例總數較少及觀察隨訪時間不夠長,所以,前列安栓治療CP的長期療效及耐受性等尚需進一步的臨床研究。

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