成癮物質相關刺激環境中的腦區功能活動

   導讀：近10年來，隨著腦影像學的發展，使得可以采用功能性磁共振成像（fMRI）技術直觀了了解物質依賴者暴露于成癮物質相關刺激環境中的腦區功能活動情況。

物質依賴（成癮）是由于反復使用成癮物質而導致的一種復雜的慢性、反復性腦部疾病，其主要表現為強迫性覓藥和用藥行為。物質依賴者使用成癮物質通常表現為從偶爾使用逐漸過度至強迫性用藥的過程。使用成癮性物質之初可引起愉悅狀態或能緩解痛苦，而復發使用則會導致成癮（依賴）并引發一系列嚴重的醫學、社會問題。物質依賴使中樞神經系統發生適應性改變，致個體陷入耐受、依賴、敏化、渴求及復吸的循環過程而不能自拔。物質依賴者明知反復使用成癮物質會導致不良后果，但仍持續的強迫性覓藥和用藥，而無法自控。早已有報道，對物質依賴者治療的最大難題是預防復發，復發最重要的因素是對成癮物質的渴求，而環境刺激誘導的渴求（即暴露于成癮物質相關的環境中）是復吸的關鍵因素。近10年來，隨著腦影像學的發展，使得可以采用功能性磁共振成像（fMRI）技術直觀了了解物質依賴者暴露于成癮物質相關刺激環境中的腦區功能活動情況�，F就相關的研究進展綜述如下。

 

一、物質依賴者線索刺激誘導的腦fMRI研究現狀

刺激-反應理論認為，由于慢性物質依賴者出現了神經適應性改變，一旦受到相關環節刺激時戒斷狀態下的物質依賴者對成癮物質的渴求將會被喚起，繼而出現覓藥行為。這種覓藥行為將導致復吸。

 

成癮物質誘導的環境刺激及其與之有關的渴求，對成癮行為的維持及發展期關鍵作用，渴求狀態下出現成癮物質的相關刺激則進一步增加復吸的可能。例如，對正在戒煙者來說，看到別人吸煙時會引起自己的吸煙欲望，從而極大增加了復吸的可能性。1例氯胺酮（“K”粉）依賴者在防復吸治療過程中看到墻壁上的粉墨時，竟不能控制地將其刮取吸食。早年的研究顯示，物質依賴者暴露于成癮物質相關刺激中時不但會產生軀體反應，也會產生急性主觀渴求。對于大腦在這種環境刺激誘發渴求的狀態下的反應和腦機制如何，fMRI技術的發展有望幫助我們揭曉答案，并進一步了解物質成癮使用相關刺激誘發渴求的神經生物學機制，從而尋找到新的有效治療方法及預防復吸的突破口。

 

fMRI是研究物質依賴者腦區功能活動情況最常用的手段之一，能直觀反應腦功能情況。近10年來，fMRI技術為我們了解成癮的神經生物學機制提供了大量信息。迄今為止，多種成癮物質（尼古丁、酒、可卡因、�？┮虻龋┫嚓P刺激誘發的fMRI研究顯示，物質依賴在暴露于成癮物質相關刺激誘發的渴求狀態下，會出現多個腦區的激活；雖結果不盡一致，但主要激活部位為前額葉。其中研究最多的是尼古丁相關刺激誘導的腦功能活動。有研究結果顯示，尼古丁或其他成癮物質與腹側紋狀體的犒賞環路（包括伏核）相關。伏核是大腦犒賞系統的中樞部位，參與獎賞系統的興奮和用藥行為的增強。

二、成癮物質線索相關刺激的腦fMRI研究：Wilson等對82名想戒煙的吸煙者手上拿著香煙和觀看的香煙短片的刺激進行腦fMRI研究顯示，既想吸煙又想戒煙者的矛盾情緒負相關腦區為啄部前扣帶回、額中回合尾狀核（香煙相關的激活腦區，涉及犒賞、動機和注意）。Stippekohl等報道，對16名吸煙者和16名不吸煙者采用開始吸煙相關刺激、結束吸煙相關刺激和對組3種圖片進行腦fMRI，結果顯示觀看開始吸煙相關刺激（同時完成注意分散任務時）出現中腦皮質邊緣（且與注意偏倚得分相關）活動降低。Westbrook等報道，對47名未服藥的戒煙者戒煙12h，被動或主動觀看吸煙相關圖片、中性圖片刺激，結果顯示主動觀看吸煙圖片時膝部前扣帶回活動降低。Hartwell等報道，32例尋求治療的尼古丁依賴者觀看吸煙相關圖片和中性圖片的腦fMRI研究顯示，渴求狀態下左側前扣帶回、額中回、左側中扣帶回、雙側后扣帶回和雙側契前葉（激活與注意、作出決定和情景記憶有關）活動增強。Franklin等對11名服用酒石酸伐尼克蘭的吸煙者和11名未服用者進行10min的吸煙和不吸煙相關頻聽短片fMRI結果顯示，服用酒石酸伐尼克蘭者的腹側紋狀體和內側前額活動降低，渴求與后扣帶回激活相關。Culbertson等報道，對14名服用安非他酮治療8周和16名未服用安非他酮的吸煙者進行觀看吸煙相關短片和中性短片刺激的腦fMRI，結果顯示安非他酮治療后腹側紋狀體、有內側眶額葉和雙側前扣帶回活動降低，安非他酮可降低吸煙者的渴求程度。Rubinstein等對12名少量（1~5支/d）吸煙的青少年和12名不吸煙的青少年進行吸煙相關圖片和中性圖片刺激腦fMRI結果顯示吸煙者觀看吸煙有關刺激圖片時左側前扣帶回和右側海馬腦區活動增強。Zhang等對22名吸煙者和22名不吸煙者進行吸煙相關圖片及中性圖片刺激腦fMRI，結果顯示吸煙者觀看吸煙相關刺激圖片時背外側前額皮質、內側前額葉、背側前扣帶、嘴側前扣帶回、枕葉島葉或島蓋腦區活動增強。Janes等對28名戒煙治療中心的女性進行吸煙相關單詞、中性單詞腦fMRI，結果顯示觀看吸煙詞匯圖片時被激活且與注意偏向正相關的腦區包括杏仁核、海馬、海馬旁回、島葉和枕葉，這些腦區注意涉及情緒、記憶、內感作用和視覺過程。Vollstadt-Klein報道，對22名吸煙者和21名對照者進行觀看吸煙廣告的腦fMRI，結果顯示子者和不吸煙者觀看煙草廣告時的腦功能反應無明顯差異。McClernon等報道，對18名吸煙者在平常吸煙狀態和24h戒煙狀態分別進行吸煙相關圖片及中性刺激圖片腦fMRI，結果顯示24h戒煙狀態觀看吸煙圖片時被激活的腦區為顳葉（BA7/31）、額葉（BA8/9）、枕葉（BA 19）、中央皮質腦區（BA 4）及背側紋狀體和丘腦。McClernon等對30名尼古丁依賴者進行吸煙相關圖片刺激腦fMRI，結果顯示與Fager-strom尼古丁依賴量表（FTND）正相關的為右前扣帶和眶額皮質，與FTND負相關的為腹側紋狀體；觀看吸煙有關圖片時的腦區活動在性別方面也存在差異，男性主要為海馬區和眶額皮質，女性主要為契葉和左側顳上回。Brody等對42名尼古丁依賴者進行中性-抵制相關吸煙渴求的錄像帶刺激腦fMRI結果顯示，其主要激活腦區為左背側前扣帶回皮質、后扣帶回皮質、契前葉。David等報道，8名女性尼古丁依賴急性戒斷和非戒斷狀態的吸煙相關圖片激腦fMRI結果顯示，急性戒斷狀態下腹側紋狀體（包括伏核）激活明顯。McClernon等對16例尼古丁依賴者在使用前和使用尼古丁貼片治療2~4周后進行吸煙相關圖片刺激腦fMRI，結果顯示使用尼古丁貼片治療后杏仁核活動降低。Franklin等報道，21例尼古丁依賴者進行吸煙相關和吸煙不相關刺激的腦fMRI顯示，與觀看吸煙不相關刺激比較，吸煙相關刺激時多個腦區被激活，包括腹側紋狀體、杏仁核、眶額皮質、海馬、丘腦內側、左側島葉、扣帶回。Lee等對8名青少年者進行觀看吸煙環境的2D、3D視頻刺激的腦fMRI，結果顯示受受試者的前額皮質及前扣帶回皮質激活，且3D視頻的刺激程度>2D。Wilson等報道，22名男性吸煙者禁煙8h時觀看吸煙相關圖片刺激的腦fMRI結果顯示，受受試者的前額皮質亞區激活，包括腹內側、腹外側和背外側。

2. 酒相關刺激的腦fMRI研究：Vollstadt-Klein等報道，38名戒酒的酒依賴患者進行酒相關圖片刺激腦fMRI的結果顯示，酒相關圖片激活的腦區主要是犒賞相關腦區和視覺相關腦區。Vollstadt-Klein等對2組酒依賴患者，包括15例基于線索暴露消除渴求（cue-exposure treatment，CET）治療者和15例對照者，進行酒相關圖片刺激腦和中性圖片刺激腦fMRI，結果顯示CET治療前酒相關圖片激活的腦區主要是邊緣系統、犒賞相關腦區和視覺相關腦區；CET治療后主要為扣帶回、島葉、邊緣系統和額葉腦區活動降低。Myrick等對19例酒依賴和17例飲酒者進行納曲酮加奧坦西隆，或單用奧坦西隆治療，并進行酒相關圖片刺激腦fMRI研究，結果顯示納曲酮加奧坦西隆或單用奧坦西隆治療7d后，腹側紋狀體活動降低。Filbey等報道，37名重度飲酒者以少量酒作為刺激的腦fMRI結果顯示，其中腦邊緣結構（前額皮質，紋狀體，腹側紋狀體）被激活。Hermann等對10例脫毒1~3周后的酒中毒者和10名對照者進行酒、中性圖片的腦fMRI，結果顯示與對照組相比，酒中毒者左額和眶額裂、左扣帶回、雙側扣帶回、雙側海馬區活動增強，單次口服400mg氨硫必利后右側丘腦活動降低。Crusser等報道，10例酒中毒禁酒者和10名對照者的酒相關視覺刺激腦fMRI結果顯示，酒中毒禁酒者的殼核、前扣帶、中前額皮質附近活動增加。Tapert等報道，8例酒依賴和9名少量的社交飲酒的女性的靜息態腦fMRI結果顯示，酒依賴者的餅低體下部、前扣帶左前額和雙側島葉區活動增加。

3.  可卡因相關刺激的腦fMRI研究：Wilcox等報道，14例可卡因依賴或濫用者的可卡因相關刺激反應任務腦fMRI結果顯示，在完成任務時背外側前額皮質和雙側枕葉被激活。Childress等對22例男性可卡因依賴患者進行可卡因、性、厭惡性和中性圖片刺激的腦fMRI，結果顯示可卡因和性刺激主要激活杏仁核、腹側紋狀體，腹側蒼白球、髖骨、無名質島葉、眶額皮質。Kosten等對17例可卡因依賴患者治療后（住院2周加門診10周治療）進行可卡因相關刺激錄像帶腦fMRI，結果顯示療效評分差者的左頸盾、中央前部、顳上部、扣帶回皮質后部、右中顳、舍部皮質活動增強，復發者的感覺相關皮質、運動皮質、后扣帶回皮質活動增強。

4.  �？┮蛳嚓P刺激的腦fMRI研究：Lon等對18例男性�？┮蚨唐诮鋽嗾吆�19例男性�？┮蜷L期戒斷者進行�？┮蛳嚓P和中性刺激圖片的腦fMRI，結果顯示短期戒斷者的雙側額葉、枕葉、后扣帶回、丘腦、小腦、左側海馬活動增加；長期戒斷者的雙側額葉、枕葉、雙側額葉、頂葉、左側后扣帶回、島葉、丘腦、背側紋狀體和雙側小腦活動增加。Zijlstra等對12例男性海咯因依賴者和17名對照者進行中性、愉悅-�？┮蛳嚓P圖片的腦fMRI，結果顯示試驗組的�？┮蛳嚓P刺激激活腦區為腹側被蓋區、海馬、皮質下邊緣結構、底丘腦核，對照組的愉悅刺激激活腦區為額前區、基底核、雙側前額皮質。Yang等對15例�？┮蛞蕾囌吆�12名對照者進行中性和�？┮蛳嚓P圖片刺激的腦fMRI，結果顯示�？┮蛞蕾囌叩母箓缺簧w區、左右杏仁核、左右梭狀皮質、中腦邊緣系統的樊前葉、前額部、前額背側、前額皮質系統的眶額皮質被激活。

由上述可見，吸煙者和尼古丁依賴者相關刺激的主要大腦功能反應區為扣帶回皮質和前額皮質，腹側紋狀體的報道相對較少。飲酒者和酒依賴者相關刺激的主要大腦功能反應區為扣帶回皮質、丘腦部腹側及紋狀體。可卡因使用者和可卡因依賴者相關刺激的主要大腦功能反應區為扣帶回皮質島葉等。海咯因依賴者相關刺激的主要大腦功能反應區為額葉腦區和腹側被蓋區�？傊�，當前的功能影像研究顯示，當物質依賴者暴露于成癮物質相關刺激時，某些特定的腦區受到激活；但是，除吸煙相關刺激的大腦功能反應部位相對一致外，其他研究結果均不盡一致。導致研究結果不一致的原因可能為：（1）研究對象不同，例如不同的人群、年齡、性別、民族、地區以及不同種類的成癮物質依賴和使用情況等的差異，均可能會對研究結果產生一定的影響；（2）所呈現的刺激不同，如吸煙相關的短片刺激可能比圖像刺激強度大；（3）樣本量的差異，某些研究樣本量相對較小，可能會影響研究結果的可靠性；（4）采用不同的分析方法、大小體素的選擇、結果是否糾正等均可導致研究結果不一致。

明確線索誘導的大腦功能反應區非常重要，因為許多物質依賴者都是由于受到成癮物質相關線索的刺激而產生渴求，導致復發。眾所周知，腦內多巴胺能系統在成癮過程中起最重要的作用。神經生物學研究方面的顯示，成癮物質相關刺激可增加腦內多巴胺水平，所有成癮物質濫用均可引起邊緣多巴胺犒賞系統中多巴胺釋放。迄今為止，未完全闡明多巴胺到底是如何作用的，但目前已經證實多巴胺在物質依賴過程可直接產生快感。目前認為，多巴胺可引起或增加個體對事件的注意或增強犒賞相關的信號（成癮物質相關的刺激）。如腦電圖方面的研究顯示，成癮物質相關的線索使物質使用者的注意過程增加。

目前，已有一系列的腦功能成像研究探索了成癮物質線索刺激誘發下的腦區反應，研究對象多尼古丁、酒精、可卡因依賴者；歲結果不盡一致，但大多提示前額葉腦區活動增強。隨著近年來新型毒品的使用不斷上升，特別是“K”粉、“麻古”、“冰毒”等的使用，很有必要對這些新型毒品依賴者的線索相關刺激方面進行研究。許多藥物依賴者為多藥依賴者，進一步了解2種及2種以上成癮物質共同依賴者對不同種類成癮物質相關刺激的腦功能區反應部位是否一致、主要為哪些的腦功區能反應、反應強度如何等非常重要。這將有助于渴求機制的更深入了解，從而更好的指導臨床，努力找到更有效的治療及防復吸的突破口。（參考文獻：廖艷輝  唐勁松  王緒軼  劉鐵橋  陳曉崗  郝偉  《成癮物質線索相關刺激的腦功能磁共振成像研究進展》  《中華神經科雜志》2013年2月  第46卷  第1期）

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