力如太利魯唑通過減輕谷氨酸的興奮性神經毒性治療肌萎縮側索硬化

來源：百濟藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2011/4/18 6:06:00

    肌萎縮側索硬化的病因至夸未明。除5％-10％的病人有家族史外，大多為散發型。目前關于肌萎縮側索硬化的病因假說有多種，其中谷氨酸興奮毒性和氧化反應過度是當前研究的熱點。谷氨酸是哺乳動物腦中主要的興奮性神經遞質，中樞神經系統約三分之一的快速興奮性突觸是谷氨酸介導的。部分谷氨酸能神經元軸突與運動神經元細胞體形成神經突觸。生理情況下，谷氨酸在興奮沖動的作用下，釋放至突觸間隙，彌散到突觸后膜，與突觸后膜上的NMDA（N-甲基-D-門冬氟酸受體）和AMPA受體（紅藻氨酸受體）結合，導致受體依賴型離子通道開放，引起鈉離子和鈣離子內流，從而提高運動神經元的興奮性剩余的谷氟酸被突觸前膜的受體再攝取或通過周圍膠質細胞的攝取分解。

    但是在谷氟酸過度釋放或清除路徑發生障礙的病理情況下，過多的谷氯酸聚集在突觸間隙中，過度而持久地作用于相應受體。導致1）鈉離子過度內流，進而目I起細胞滲透性水腫和破裂。2）鈣離子內流和內源性鈣離子介導的胞外分泌，進一步激括各種蛋白激酶，產生大量自由基，導致自身結構受到攻擊。這種破壞性的作用稱為興奮性氟基酸神經毒性作用。

    力如太利魯唑至少可以從如下三個方面阻斷上述環節：A力如太利魯唑可減少谷氨酸釋放。但其機理還有待于進一步研究。B力如太利魯唑可阻斷興奮性氟基酸的受體，這種阻斷作用是非競爭抑制，且是可逆的。C力如太利魯唑還可直接抑制神經束梢和神經元細胞體上的電壓依賴的鈉通道，從而抑制突觸前膜的興奮性，也能部分阻止突觸后膜受體耦聯的興奮作用。

    因此，力如太利魯唑可以從多方面直接或間接減輕谷氨酸的興奮性神經毒性作用，這是力如太利魯唑治療肌萎縮側索硬化的藥理學基礎。

    目前認為，很多疾病與興奮性氨基酸毒性反應有關，如帕金森氏病、Huntington氏病、共濟失調、多發性硬化和中樞神經系統外傷或缺血等，其病理過程均與興奮性氨基酸毒性反應有關，能夠減輕此作用的藥物就有措在治療上述疾病的可能性。因此，目前力如太利魯唑在壘球正在進行針對上述疾病的研究和臨床。

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