神經(jīng)性疼痛的藥物治療進展

   導讀：1994年國際疼痛研究協(xié)會(IASP) 定義：疼痛是伴有實質(zhì)性或潛在性組織損傷而引起的一種不愉快感覺或精神體驗。按照疼痛持續(xù)時間分為急性疼痛和慢性疼痛；按照病理生理學角度分為傷害感受性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛。

2008第12屆世界疼痛大會綜述之一
崔吉正 鄭寶森
天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院疼痛治療中心（300211）
天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院麻醉科 天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院麻醉學教研室

 

　　國際疼痛研究協(xié)會(IASP)將神經(jīng)病理性疼痛定義為“由神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性損害或功能障礙引起的疼痛”[1]。其發(fā)病機制與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷或疾病誘發(fā)的中樞敏化、神經(jīng)元異常興奮導致神經(jīng)遞質(zhì)過度釋放有關。根據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生原發(fā)性損害或功能障礙的部位，可分為外周性神經(jīng)病理性疼痛和中樞性神經(jīng)病理性疼痛兩種[2]。帶狀皰疹后神經(jīng)痛（PHN）和糖尿病性周圍神經(jīng)痛(DPN)是最具有代表性的外周性神經(jīng)病理性疼痛，中樞性神經(jīng)病理性疼痛常見的是卒中后神經(jīng)痛。目前神經(jīng)病理性疼痛的治療藥物主要有三環(huán)類抗抑郁藥、抗癲癇藥、局麻藥、阿片類鎮(zhèn)痛藥。

　　1 抗抑郁藥物

　　1.1三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)

　　TCA類藥物常見有丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林和多塞平，抗抑郁效果優(yōu)于MAOI,屬于單胺再攝取抑制藥,可抑制5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NA),適用于各類抑郁癥[3]。TCA類藥物不良反應主要是抗膽堿能反應,如口干、便秘、尿潴留、視物模糊及眼內(nèi)壓升高等;此外還有心血管方面的不良反應,如心律失常、傳導阻滯、直立性低血壓、心功能不全等,尤其在老年人更易發(fā)生。2010英國國家健康與臨床卓越研究院（NICE）指南推薦阿米替林為糖尿病性周圍神經(jīng)痛的一線用藥[4]。2007年加拿大疼痛協(xié)會指南推薦三環(huán)類抗抑郁藥為治療慢性神經(jīng)病理性疼痛一線藥物之一[5]。

　　1.2選擇性5-HT和NA再攝取抑制藥(SNRIs)

　　SNRIs能同時阻滯5-HT和NA再攝取,即雙重阻滯作用。代表藥物有文拉法辛和度洛西汀，后者目前國內(nèi)未上市。文拉法辛（Venlafaxine）商品名:怡偌思、博樂欣。其藥理機制是抑制神經(jīng)突觸前膜52HT及NA再攝取,增強中樞5-HT及NA神經(jīng)遞質(zhì)功能,發(fā)揮抗抑郁作用。與組胺、膽堿及腎上腺素受體幾乎無親和力,不良反應較輕。其緩釋口服制劑吸收好,血漿t1/2為15h,生物利用度為96%～105%。臨床研究顯示,該藥治療抑郁癥有效、安全,利于患者長期維持性治療[6]。文拉法辛減輕疼痛效果和TCA類似，不良反應比TCA少，患者不能耐受TCA類副作用時可用文拉法辛[7]。度洛西汀(Duloxetine)通過5-HT和NA 兩種神經(jīng)遞質(zhì)在調(diào)控情感和疼痛敏感程度方面的作用,提高機體對疼痛的耐受力，它于2004年9月被FDA認證為治療糖尿病周圍神經(jīng)病變。2010英國NICE指南推薦度洛西汀為糖尿病性周圍神經(jīng)痛的一線用藥[4]。

　　2 抗癲癇藥物

　　抗癲癇藥治療神經(jīng)病理性疼痛的主要機制有:減少神經(jīng)元Na+和Ca2+的內(nèi)流,直接和間接加強GABA的抑制作用,通過消耗神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的存儲或阻斷谷氨酸的NMDA受體作用位點以減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的活性[7]。

　　2.1卡馬西平

　　卡馬西平(Carbamazepine)通過阻滯Na+通道和電壓依賴性的Ca2+而抑制神經(jīng)元的高興奮性,對糖尿病神經(jīng)病變、帶狀皰疹后神經(jīng)痛和脊柱結核疼痛有效。增加劑量或聯(lián)合其他藥物時應小心,因為有很多文獻報道卡馬西平能減少各種肝臟細胞色素酶P450而影響藥物代謝,可能導致很多不可預料的藥物間反應。2007年加拿大疼痛協(xié)會指南僅推薦卡馬西平用于治療三叉神經(jīng)痛（原發(fā)性），不推薦用于治療其他神經(jīng)病理性疼痛[5]。

　　2.2加巴噴丁

　　加巴噴丁是一種新型抗癲癇藥，它是γ－氨基丁酸（GABA）的衍生物，其藥理作用可能有：1）對N-甲基-D天冬氨酸的拮抗作用；2）對中樞神經(jīng)系統(tǒng)鈣通道的拮抗作用和抑制外周神經(jīng)的異常放電作用；3）增加對中樞神經(jīng)系-氨基丁酸介導的傳入通路的抑制作用。加巴噴丁具有很好的耐受性和極少的嚴重不良反應。最常見的不良反應主要有嗜睡、眩暈、共濟失調(diào)、疲乏等。2007年加拿大疼痛協(xié)會指南推薦加巴噴丁為治療慢性神經(jīng)病理性疼痛一線藥物之一[5]。

　　2.3普瑞巴林

　　普瑞巴林結構和作用與加巴噴丁相似，也是γ－氨基丁酸（GABA）的衍生物，可抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)電壓依賴性鈣通道的α2-δ亞基（普瑞巴林與之結合的效能是加巴噴丁的6倍以上），減少鈣離子內(nèi)流，抑制神經(jīng)超敏化，隨之減少谷氨酸鹽、去甲腎上腺素、P物質(zhì)等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而有效控制神經(jīng)性疼痛。與加巴噴丁比較，普瑞巴林起始劑量150mg/d，即可起效，服藥方便。不良反應較輕，主要有頭暈、嗜睡和周圍性水腫如腳踝水腫[8]。FDA批準普瑞巴林的適應癥有：糖尿病性外周神經(jīng)痛、皰疹后神經(jīng)痛、輔助治療成人癲癇部分發(fā)作患者、纖維肌痛。2010英國NICE指南中，普瑞巴林為唯一治療中樞、外周神經(jīng)病理性疼痛均有效的一線藥物[4]。2007年加拿大疼痛協(xié)會指南也推薦普瑞巴林為治療慢性神經(jīng)病理性疼痛一線藥物之一[5]。

　　3 局麻藥

　　局部治療有很多優(yōu)點,如與其他藥物相互作用少,全身副作用小,藥物劑量不用滴定等。5%利多卡因貼劑經(jīng)FDA認證可用于治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛。對非帶狀皰疹后神經(jīng)痛患者的持續(xù)性疼痛和異常性疼痛也有效,后者效果更顯著。美國神經(jīng)病學協(xié)會2004年指南就已推薦利多卡因局部治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛（A級）[9]。2010英國NICE指南也推薦利多卡因為帶狀皰疹后神經(jīng)痛的一線用藥[4]。

　　4 阿片類鎮(zhèn)痛藥

　　阿片類鎮(zhèn)痛藥作用強,與其他藥物聯(lián)合應用效果更佳,對其他藥物無效的患者可考慮使用，由于耐藥性和成癮性、惡心嘔吐和呼吸抑制等不良反應，目前對阿片類的長期應用仍存在爭議。有學者提出，對于其他藥物無效患者，可嘗試使用強阿片類鎮(zhèn)痛藥持續(xù)應用，可逆轉神經(jīng)損傷，從而改善患者生活治療。美國神經(jīng)病學協(xié)會2004年指南推薦阿片類鎮(zhèn)痛藥治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛（A級）[9]。2007年加拿大疼痛協(xié)會指南則將阿片類鎮(zhèn)痛藥和曲馬多作為治療慢性神經(jīng)病理性疼痛二線藥物[5]。

　　5 其它藥物

　　辣椒素(capsicin)作用機制不詳,目前認為是通過抑制一種叫作P物質(zhì)的已知感受傷害的神經(jīng)遞質(zhì)的釋放及消耗的方式對傳入感覺神經(jīng)脫敏。辣椒素可緩和慢性骨骼肌或病理性疼痛,但效率較低,可以作為一種輔助治療藥物。局部辣椒素治療神經(jīng)病理性疼痛在國際指南中一般作為三線用藥。新型的抗癲癇藥物如拉莫三嗪、托吡酯也作為三線用藥，包括金剛烷胺(Amantadine)，金剛烷胺是一種非競爭性NMDA受體拮抗劑,可能對癌癥患者NPP有效。Amin[11]等通過一隨機雙盲對照試驗表明靜脈用金剛烷胺一周后可減輕糖尿病周圍神經(jīng)痛并可持續(xù)。
　　NSAIDs作為傳統(tǒng)的鎮(zhèn)痛藥物，廣泛用于各種疼痛治療，神經(jīng)性病理性疼痛患者也不例外，國外學者提出神經(jīng)病理性疼痛選擇NSAIDs用藥為錯誤用藥，有文獻報道，神經(jīng)病理性疼痛患者對NSAIDs或?qū)σ阴０被�酚產(chǎn)生耐藥性，NSAIDs 或許僅起安慰劑作用[12]。

　　6 聯(lián)合治療

　　國外文獻報道約70%患者對單一療法有效,其余30%患者疼痛緩解程度不夠,在這種情況下就需要聯(lián)合用藥。臨床上有些患者對某種治療有效,但可能由于劑量相關性副作用而被限制使用,對這些患者可聯(lián)合用藥以緩解疼痛而不用擔心劑量相關的副作用。但目前有關聯(lián)合用藥的資料很少,藥物選擇完全是經(jīng)驗性用藥。有較好證據(jù)的是加巴噴丁聯(lián)合嗎啡,對傳統(tǒng)治療無效的難治性神經(jīng)病理性疼痛可能有效。加巴噴丁聯(lián)合嗎啡在結扎了脊髓神經(jīng)的老鼠中可成劑量依賴性的抑制背角神經(jīng)元反應,這種抑制比單用嗎啡或加巴噴丁效果要強[13]。

　　小結

　　綜上所述，神經(jīng)病理性疼痛的主要一線藥物包括抗抑郁藥、抗癲癇藥、局部麻醉藥，目前臨床醫(yī)生在治療用藥時往往使用非甾體類抗炎藥物等非一線藥物，作為臨床藥師，需要提醒臨床醫(yī)生合理用藥，另外，由于導致神經(jīng)病理性疼痛的機制復雜，對于難治性疼痛患者，可以建議醫(yī)生采用多藥聯(lián)合治療。同時，神經(jīng)病理性疼痛患者往往伴隨抑郁、焦慮，藥師可鼓勵患者樹立信心接受治療，事實上，隨著神經(jīng)科學的進步，神經(jīng)病理性疼痛的藥物治療未來完全有可能取得突破性進展。

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