婦女孕前肥胖、孕期過(guò)度增重與兒童神經(jīng)精神發(fā)育損傷

生活方式的改變和環(huán)境因素的影響使多數(shù)人的營(yíng)養(yǎng)攝人大于能量消耗，導(dǎo)致肥胖的發(fā)生率迅猛增長(zhǎng)。育齡期婦女超重和肥胖問(wèn)題也日漸突出，成為全球關(guān)注的健康問(wèn)題。
孕前肥胖和孕期過(guò)度增重不僅增加妊娠期并發(fā)癥和不良分娩結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，而且可對(duì)子代神經(jīng)精神發(fā)育產(chǎn)生潛在和長(zhǎng)期的不良影響，增加子代智力障礙、孤獨(dú)癥譜系障礙、注意缺陷多動(dòng)障礙等發(fā)育障礙的風(fēng)險(xiǎn)。

目前對(duì)于婦女孕前肥胖和孕期增重過(guò)度引起兒童神經(jīng)精神發(fā)育障礙的機(jī)制還不十分明確，本綜述的目的是了解婦女孕前肥胖和孕期過(guò)度增重對(duì)兒童神經(jīng)精神發(fā)育的影響情況，同時(shí)總結(jié)對(duì)子代海馬發(fā)育影響的研究進(jìn)展。

一、婦女孕前肥胖和孕期過(guò)度增重的流行現(xiàn)狀
WHO 將超重和肥胖定義為可損害健康的異常或過(guò)量脂肪累積，并且在 2008 年估計(jì)全世界有 3 億女性肥胖。育齡婦女超重和肥胖發(fā)生率的上升，不僅出現(xiàn)在北美和西歐，在東歐和南美同樣存在。

1998 年，美國(guó) 18 - 29 歲女性肥胖率為 12.1%，而美國(guó) 2007-2008 年全國(guó)健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，20 -39 歲女性中肥胖者超過(guò) 1／3；在英國(guó)，50% 以上的育齡婦女肥胖或超重。
雖然肥胖患病率在大部分亞洲國(guó)家相對(duì)較低，但發(fā)生率迅速增長(zhǎng)的趨勢(shì)令人擔(dān)憂。2010 年中國(guó)內(nèi)地 31 個(gè)省（市、自治區(qū)）的監(jiān)測(cè)資料顯示，我國(guó) 18 - 44 歲女性超重和肥胖的患病率分別為 24.5% 和 9.0%。

懷孕必然引起孕婦體重增加，增加的成分包括胎兒的體重、胎盤、子宮、羊水、母體血漿和母體脂質(zhì)量。孕期超重和肥胖的現(xiàn)象越來(lái)越普遍，美國(guó)的一項(xiàng)調(diào)查顯示，懷孕前 BMI 較高的女性，在孕期有過(guò)度增重的風(fēng)險(xiǎn)。

為確定孕早期婦女肥胖的發(fā)生情況，Ezeanochie 等在尼日利亞貝寧大學(xué)教學(xué)醫(yī)院進(jìn)行了孕早期肥胖檢查，發(fā)現(xiàn)肥胖患病率為 9. 63%；通過(guò)對(duì) 201 名肥胖孕婦和 201 名非肥胖孕婦隨訪發(fā)現(xiàn)，肥胖孕婦的妊娠并發(fā)癥、剖宮產(chǎn)率增加，胎兒出生第 5 分鐘 Apgar 評(píng)分降低。

賴建強(qiáng)等通過(guò)對(duì)北京海淀婦幼保健院建卡的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的 600 名孕婦進(jìn)行追蹤隨訪，觀察孕前體重與孕期體重增加的關(guān)系，結(jié)果顯示，孕前 BMI 較高的婦女，其孕期體重增加遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于建議值。
二、肥胖和孕期過(guò)度增重的判定標(biāo)準(zhǔn)
對(duì)于超重和肥胖，WHO 的定義為：BMI≥25．0 kg/m2 為超重，BMI≥30．0 kg/m2 為肥胖。由于上述標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)北美和歐洲人群資料制定的，對(duì)于身材相對(duì)矮小的亞太地區(qū)人
群不適宜，因此中國(guó)在亞太地區(qū)標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上提出了我們自己的標(biāo)準(zhǔn)，即 BMI≥24.0 kg/m2 為超重，BMI≥28.0kg/m2 為肥胖。具體見(jiàn)表 1。

 

美國(guó)醫(yī)學(xué)研究所 (Institute of Medicine，IOM) 通過(guò)對(duì)觀察性研究結(jié)果詳盡和嚴(yán)格的審查，以及對(duì)不同 BMI 和不同妊娠結(jié)局的孕婦孕期體重增加進(jìn)行平衡優(yōu)化，于 1990 年提出了懷孕期間孕婦體重增加的指導(dǎo)方針。

IOM 委員會(huì)考慮到孕期增重過(guò)度不僅影響兒童今后的健康，而且對(duì)母親的健康也有影響，并參照 WHO 關(guān)于 BMI 的分類，于 2009 年重新修訂了該方針，以改善孕產(chǎn)婦和兒童的健康結(jié)局。如表 2 所列。

 

周敏等收集了 2003 年在北京 3 所醫(yī)院分娩的 4 504 例正常足月單胎孕產(chǎn)婦的臨床資料，將孕前 BMI 分為低 (<18.5 kg/m2)、中 (18.5-23.9 kg/m2)、高 (> 23.9kg/m2)3 組，通過(guò)妊娠期體重變化情況，以新生兒出生體重在 2 900-3 499 9 之間為適宜值，提出我國(guó)婦女妊娠期適宜增重范圍的建議（表 3）。

 有研究報(bào)道，孕前肥胖和孕期過(guò)度增重，對(duì)孕婦正常分娩和新生兒的健康都有不利的影響。肥胖孕婦妊娠期糖尿病發(fā)生率較正常 BMI 孕婦高 1.5 - 20 倍，妊娠高血壓的發(fā)生率增加 2-21 倍；巨大兒發(fā)生率增加 3-4 倍，早產(chǎn)、難產(chǎn)、剖宮產(chǎn)率升高；新生兒窒息、胎兒窘迫等不良分娩結(jié)局發(fā)牛率也較高。

三、孕前肥胖和孕期過(guò)度增重對(duì)子代神經(jīng)精神發(fā)育影響

孕前肥胖和孕期過(guò)度增重不僅會(huì)對(duì)母親和新牛兒產(chǎn)生廣泛的不良結(jié)局，而且越來(lái)越多的證據(jù)表明，孕前肥胖和孕期過(guò)度增重對(duì)子代神經(jīng)精神發(fā)育也可產(chǎn)生潛在和長(zhǎng)期的不良影響，增加子代智力障礙、孤獨(dú)癥譜系障礙、注意缺陷多動(dòng)障礙等的風(fēng)險(xiǎn)。

1．智力障礙：Mann 等對(duì)美國(guó)南卡羅來(lái)納州的一個(gè) 78 675 對(duì)母子的隊(duì)列進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，母親肥胖與子代智力障礙相關(guān)，并且呈劑量一反應(yīng)關(guān)系。病態(tài)肥胖孕婦與子代智力障礙的相關(guān)性最強(qiáng)，病態(tài)肥胖孕婦比正常體重孕婦所生子女患各種程度智力障礙的比率增加 50% 以上，嚴(yán)重智力障礙的比率增加 80% 以上。

美國(guó)的另外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，孕前肥胖母親的子代與正常體重母親的子代相比，一般認(rèn)知得分和非語(yǔ)言發(fā)育得分明顯降低。Heikura 等追蹤出生于 1966 年和 1985-1986 年兩個(gè)隊(duì)列的芬蘭兒童，在 1985-1986 年的隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)母親孕前肥胖明顯增加兒童智力障礙的風(fēng)險(xiǎn)。

美國(guó)開(kāi)展的一項(xiàng)兒童早期縱向出生隊(duì)列，對(duì) 6 850 名出生于 2001 年的兒童隨訪至 9 個(gè)月和 2 歲，并對(duì)其神經(jīng)發(fā)育進(jìn)行了評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，與正常體重母親的兒童相比，母親孕前超重 (BMI: 25.0 - 29. 9)、一級(jí)肥胖(BMI:30.0 - 34.9)、二級(jí)肥胖(BMI: 35．0- 39. 9) 和三級(jí)肥胖 (BMI≥40.0) 的兒童智力發(fā)育指數(shù)得分較低，將二級(jí)肥胖和三級(jí)肥胖合并為嚴(yán)重肥胖后差異更明顯。

調(diào)整了智力發(fā)育遲緩的其他風(fēng)險(xiǎn)后，二級(jí)肥胖和三級(jí)肥胖母親的孩子智力發(fā)育遲緩的風(fēng)險(xiǎn)增加。

2．孤獨(dú)癥譜系障礙：肥胖女性生育孤獨(dú)癥譜系障礙或相關(guān)發(fā)育遲緩兒童的可能性較大。與正常體重母親相比，肥胖母親生育孤獨(dú)癥譜系障礙兒童的風(fēng)險(xiǎn)增加 67%，并且生育發(fā)育遲緩兒童的風(fēng)險(xiǎn)是正常體重母親的 2 倍。

加利福尼亞州的研究人員進(jìn)行了一項(xiàng) 517 名孤獨(dú)癥譜系障礙兒童的病例對(duì)照研究，其中 172 名兒童有其他的發(fā)育障礙，315 名兒童作為對(duì)照，發(fā)現(xiàn)母親肥胖與孤獨(dú)癥譜系障礙和發(fā)育相關(guān)障礙有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

Dodds 等的研究結(jié)果表明，母親孕前體重為 90 kg 或更高，以及孕期增重達(dá) 18 kg 或更高與子代孤獨(dú)癥譜系障礙緊密相關(guān)。

3．ADHD：由瑞典、丹麥和芬蘭的 3 個(gè)前瞻性孕期隊(duì)列組成的北歐 ADHD 研究網(wǎng)絡(luò)顯示，孕前 BMI 每增加 1 個(gè)單位，兒童高 ADHD 癥狀得分的幾率增加 3%；在對(duì)所有的混雜因素進(jìn)行調(diào)整后，關(guān)聯(lián)依然存在；

分層分析結(jié)果顯示，孕前體重正常或低體重婦女，孕期過(guò)度增重不會(huì)增加兒童高 ADHD 癥狀得分；而孕前 BMI 較高的婦女，孕期過(guò)度增重大大增加兒童高 ADHD 癥狀得分的幾率。

瑞典的一個(gè)以人群為基礎(chǔ)的前瞻性妊娠一子代隊(duì)列研究結(jié)果表明，母親孕前超重和肥胖與兒童注意力集中困難癥狀高得分和情緒障礙有關(guān)。

孕前 BMI 和孕期體重增加是近似衡量孕婦和胎兒的代謝和生長(zhǎng)的措施之一，識(shí)別母親孕前肥胖和孕期過(guò)度增重對(duì)評(píng)價(jià)子代神經(jīng)精神發(fā)育障礙的影響至關(guān)重要。目前對(duì)于母親孕前肥胖和孕期過(guò)度增重影響兒童神經(jīng)精神發(fā)育的機(jī)制還不是十分明確。有研究認(rèn)為，影響胎兒大腦發(fā)育的因素可能發(fā)揮了重要作用。

四、孕前肥胖和孕期過(guò)度增重對(duì)子代海馬發(fā)育的損傷

海馬足大腦巾最具有形態(tài)和突觸可塑性區(qū)域之一，對(duì)認(rèn)知功能（如空間學(xué)習(xí)、情境學(xué)習(xí)和記憶）具有重要的作用。許多動(dòng)物研究表明，與正常體重母體相比，肥胖母體的子代海馬發(fā)育受到影響。
高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖母鼠模型 27 顯示，肥胖母鼠子代在出生后早期發(fā)育階段海馬中脂質(zhì)過(guò)氧化增加，海馬中腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 (BDNF)（BDNF 在海馬中大量表達(dá)，在神經(jīng)細(xì)胞的分化、可塑性和海馬依賴的認(rèn)知功能如空間學(xué)習(xí)和記憶等方面有至關(guān)重要的作用）減少，子代幼崽巾新的海馬神經(jīng)元樹突分化出現(xiàn)異常。

曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)和巴恩斯迷宮測(cè)試表明，年輕子代接受空間學(xué)習(xí)能力受損。另外一項(xiàng)動(dòng)物研究也表明，肥胖母鼠的子代在哺乳期海馬齒狀回脂質(zhì)過(guò)氧化增強(qiáng)，使用溴脫氧尿苷一脈沖標(biāo)記，在體外培養(yǎng)中脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物丙二醛減少海馬祖細(xì)胞的神經(jīng)生成，并且在出生后的發(fā)育階段高脂飲食組子代的神經(jīng)生成較正常飲食組低。

為檢測(cè)孕前和孕期母體暴露于高脂飲食是否改變胎兒的海馬發(fā)育，Niculescu 和 Lupu 將 8 周大的雌性小鼠在交配前 10 周喂給高脂飲食并持續(xù)至交配后 17 d，觀察胎鼠海馬的發(fā)育改變。與對(duì)照組相比，高脂飲食組胎鼠海馬區(qū)細(xì)胞凋亡減少，并且高脂飲食組胎鼠齒狀回神經(jīng)細(xì)胞有絲分裂減少。

有研究表明，在胎兒大腦發(fā)育過(guò)程中，一些細(xì)胞在出生后完成分化前會(huì)發(fā)生凋亡，這種凋亡對(duì)大腦發(fā)育能夠起到促進(jìn)作用，高脂飲食組胎鼠海馬巾細(xì)胞凋亡降低可能與發(fā)育遲滯有直接關(guān)系。

Bilbo 和 Tsang 在動(dòng)物交配前 4 周、整個(gè)孕期和哺乳期使用高飽和脂肪飲食 (SFD) 和高反式脂肪飲食 (TFD) 誘導(dǎo)肥胖母鼠模型，結(jié)果顯示 SFD/TFD 組幼崽在出生時(shí)海馬小膠質(zhì)細(xì)胞活化標(biāo)記物增加，小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦主要的免疫細(xì)胞，在斷奶和成年期，用細(xì)菌脂多糖 (LPS) 誘導(dǎo)后，SFD/TFD 組與對(duì)照組相比，海馬中促炎性細(xì)胞因子 IL-1B 的表達(dá)顯著升高，并且肥胖母鼠的子代表現(xiàn)出焦慮和空間學(xué)習(xí)障礙。

另外，White 等使用高脂飲食誘導(dǎo)的雌鼠模型在水迷宮測(cè)試試驗(yàn)中，肥胖母鼠子代的認(rèn)知功能表現(xiàn)為習(xí)得能力差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而記憶力下降，海馬巾氧化應(yīng)激產(chǎn)物、炎性細(xì)胞因子 IL-6 和小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物增加。

這些研究結(jié)果表明，母親肥胖導(dǎo)致子代海馬氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)增強(qiáng)，以及神經(jīng)形成受損。這些均可能引起子代認(rèn)知發(fā)育障礙。

兒童智力障礙、孤獨(dú)癥譜系障礙和注意缺陷多動(dòng)障礙對(duì)于個(gè)體、家庭和社會(huì)都具有重大影響，因?yàn)檫@些問(wèn)題可以持續(xù)到成年。識(shí)別其中可改變的危險(xiǎn)因素具有重大公共衛(wèi)生意義。

母親孕前肥胖和孕期增重過(guò)度對(duì)兒童精神發(fā)育的影響可以為臨床和保健醫(yī)生提供參考，以使母親和子代達(dá)到最佳的健康結(jié)局。對(duì)于孕前肥胖和孕期增重過(guò)度對(duì)子代精神發(fā)育影響的機(jī)制還需進(jìn)一步確認(rèn)。

文章摘自《中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志》2014 年 7 月第 48 卷第 7 期 P644-646

 

 

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