導致衰老有關疾病的分子開關

來源：百濟藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2014/12/29 14:34:00

　　馬薩諸塞州總醫院（MGH）為首的調查研究已經確定一個控制參與肌肉萎縮以及阿爾茨海默氏病的炎癥過程的分子開關。

　　發表于Science Signaling雜志上的報告中，研究小組發現在幾個衰老相關疾病動物模型中，調節蛋白SIRT1的信號分子即一氧化氮的作用對于誘導炎癥和細胞死亡是必需的。由于2型糖尿病有不同的病理機制，因此認為對這些疾病的治療策略也應有所區別。

　　相反，我們的研究結果鑒定出一氧化氮介導SIRT1的失活，據信SIRT1是一個長壽基因。研究已經將一氧化氮與糖尿病，神經變性，動脈粥樣硬化和其他已知涉及慢性炎癥的衰老相關疾病關聯起來。但一氧化氮究竟是如何發揮這些作用，包括激活炎癥因子NF-κB和調節p53蛋白是不知道的（p53蛋白可以誘導受損細胞的死亡）。

　　SIRT1是眾所周知的能同時抑制NF-κB和p53活性，因為SIRT1的失調已與幾個衰老相關疾病模型相關聯，該研究小組專注于一氧化氮通過一個名為S-亞硝基化過程抑制SIRT1。

　　細胞實驗表明，S-亞硝基化通過干擾蛋白結合鋅的能力來滅活SIRT1，這反過來又增加NF-κB蛋白質亞基和p53激活。利用全身性炎癥、衰老相關的肌肉萎縮和帕金森氏病小鼠模型實驗發現，阻斷或敲除NO合成酶（NO合成酶是誘導一氧化氮的產生的酶）能抑制細胞和帕金森模型的疾病行為。額外的實驗精確定位SIRT1的S-亞硝基，作為一氧化氮表達導致細胞損傷和死亡事件鏈的關鍵點。

　　雖然我們需要確認的是，我們在嚙齒動物模型中的發現亦可在人類疾病中進行操作，相信這一過程在肥胖有關的糖尿病，動脈粥樣硬化，阿爾茨海默氏病中起重要作用，我們現在試圖找出小分子，能特異性抑制SIRT1和相關蛋白質的巰基亞硝基化，抑制這種促炎開關。