多巴胺受體激動劑的作用研究進展

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一、多巴胺受體激動劑的作用機制和藥理特點

1、作用機制：人體中腦黑質紋狀體多巴胺能神經元的缺失和多巴胺神經遞質的耗竭是PD的病理基礎，也是其臨床癥狀產生的主要原因。因此臨床上主要以補充外源性左旋多巴，后者經腦內代謝為多巴胺，從而達到治療目的，而DR激動劑則直接激動多巴胺能神經元的受體發揮臨床治療作用。DR主要分布在中腦多巴胺能神經元上行纖維的突觸后膜，也可見于突觸前膜和和黑質多巴胺能神經元胞體。根據其分子結構可大致分為D1~D5五個亞型，若根據所介導的信號途徑差異又可將這些受體歸為D1和D2兩類，其中前者主要包括D1和D5亞型，后者則包括D2、D3和D4亞型。目前多巴胺受體激動劑并非專一激動某個受體亞型，而是對不同亞型的親和度各有差異。D2受體是已知的臨床治療主要靶點，而D3受體與精神活動和運動功能調節有關，因此一些對D2和D3均有較強激動作用的多巴胺受體激動劑在臨床治療中不僅可以控制PD的運動癥狀，對抑郁可能也有所改善。

2、藥理特點：左旋多巴進入腦內需通過多巴胺脫羧酶（dopa decarboxylase，DDC）轉化為多巴胺方可起效。而多巴胺受體激動劑的直接激動作用使其既不依賴多巴胺能神經元細胞內的DDC酶，也無需發生氧化反應或產生氧自由基，因此多巴胺受體激動劑的療效不受多巴胺能神經元進行性缺失的影響；同時一定程度上還可緩解腦內氧化應激對多巴胺能細胞的毒性作用。多巴胺受體激動劑在紋狀體內的半衰期比左旋多巴長，因此藥效時間長，血藥濃度平穩，不易對多巴胺受體產生脈沖樣刺激，有利于克服癥狀波動。此外，多巴胺受體激動劑口服后不與食用氨基酸競爭腸道上皮和血腦屏障，故不受服藥時間限制，顯著提高了患者的依從性。一些多巴胺受體激動劑還可通過非腸道途徑給藥，如皮下注射、靜脈注射和經皮貼劑等，這些給藥途徑擴大了臨床治療的適用范圍，不僅可用于急性發作時癥狀的緩解，同時這些方式可以實現多巴胺受體激動劑的持續給藥，進而避免對多巴胺能神經元脈沖樣的刺激，對臨床癥狀的控制和延緩運動并發癥方面可能有著重要的意義。

二、多巴胺受體激動劑藥物種類

根據結構的不同，多巴胺受體激動劑可分為麥角類和非麥角類兩大類。前者主要包括溴隱亭(bromocriptine)、培高麗特(pergolide)、麥角乙脲(lisuride)和卡麥角林(carbergoline)等；后者包括啊撲嗎啡(apomorphine)、吡貝地爾(piribedil)、普拉克索(pramipexole)、羅匹尼羅(ropinirole)和羅替戈汀(rotigotine)等。兩類激動劑在臨床中均有良好的治療效果，但近期由于國外陸續報道了麥角類多巴胺受體激動劑容易導致心臟瓣膜纖維化等病變，因而逐漸淡出治療。

三、多巴胺受體激動劑在PD早期臨床治療中的優勢

有關多巴胺受體激動劑的臨床薈萃分析結果充分肯定了多巴胺受體激動劑在PD早期治療的作用和優勢，認為多巴胺受體激動劑可有效改善運動癥狀和降低遠期運動并發癥的風險。在早期PD患者治療藥物選擇方面，多巴胺受體激動劑等同甚至可能優于左旋多巴。多巴胺受體激動劑在早期PD治療中的優勢作用主要包括以下幾個方面。

1.顯著改善PD運動癥狀：國外就多巴胺受體激動劑在早期PD的療效進行了多年的多中心臨床評價，并與左旋多巴進行了對比，結果均顯示多巴胺受體激動劑單藥治療可顯著改善PD患者的運動癥狀。多巴胺受體激動劑治療組患者在臨床評價期間，統一PD評定量表(UPDRS)總分和UPDRS-III項運動評分均呈持續性下降，提示多巴胺受體激動劑對PD臨床癥狀的改善效果較為持久。此外，多巴胺受體激動劑治療組患者在早期評價UPDRS總分和UPDRS-III下降程度雖不如左旋多巴組，但是隨病程進展，兩類藥物在治療效果的差異逐漸不明顯。值得注意的是，僅以UPDRS作為單一的療效評價工具，可能并不完全反映多巴胺受體激動劑與左旋多巴治療效果的異同。2項有關普拉克索的臨床研究除選用UPDRS外，還選取了其他一些評價工具對不同藥物組患者的日常生活能力和生活質量進行了比較（PD生活質量量表、EuroQol視覺模擬量表以及施瓦布和英國日常生活活動量表）。結果顯示，普拉克索組與左旋多巴組患者在這些量表的評分變化方面沒有差異，提示多巴胺受體激動劑與左旋多巴在改善患者日常生活能力和生活質量方面作用相似。隨病程的進展，PD患者仍需要增加多巴胺受體激動劑的劑量以更好地控制癥狀，這與服用左旋多巴情況相同。雖然部分患者還會加用左旋多巴，但多巴胺受體激動劑組加用的左旋多巴劑量明顯低于左旋多巴組。因此PD患者早期接受多巴胺受體激動劑的單藥治療不僅延遲其服用左旋多巴的時間，當多巴胺受體激動劑與左旋多巴聯合治療時還可減少左旋多巴的使用劑量。

2.降低運動并發癥的發生率：以往認為，PD患者接受左旋多巴治療數年后才會出現癥狀波動和異動癥等運動并發癥。然而近期左旋多巴治療PD的早期與晚期對比(ELLDOPA)研究^[9]顯示，尚未用藥的PD患者在服用左旋多巴(600 mg/d)40周后也出現了上述癥狀，其中劑末現象的發生率為16.5%，異動癥發生率為29.7%，均顯著高于安慰劑組。此外持續左旋多巴治療可導致運動并發癥的發生率以每年約10%的速度上升，在早發型PD患者中更為顯著。目前有關左旋多巴繼發運動并發癥的發生機制尚不清楚，可能與多巴胺能神經元進行性退變和紋狀體神經元失神經支配有關，然而頻繁和大劑量的左旋多巴補給造成的對多巴胺受體脈沖樣刺激也可能是重要的原因。多項臨床研究顯示，與左旋多巴相比，多巴胺受體受體激動劑可顯著降低運動并發癥的發生率和延遲癥狀發生時間，對異動癥效果尤其明顯，這可能與多巴胺受體激動劑的半衰期較長、血藥濃度穩定，不易對多巴胺受體形成脈沖樣刺激有關。

3多巴胺受體激動劑的抗抑郁作用：普拉克索對伴有抑郁癥狀的非PD患者抑郁情緒改善程度與氟西汀相近。近期有臨床研究就普拉克索對PD患者抑郁的改善情況與5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)類抗抑郁藥舍曲林進行了比較，研究期間2組患者的漢密爾頓抑郁量表(Hanmilton Depression Rating Scale，HAMD)評分均下降顯著，而普拉克索最終抑郁治愈(HAMD≤8分)的患者比例顯著高于舍曲林組；此外，普拉克索組患者在PD運動癥狀和生活能力方面（UPDRS-II和III）也有顯著改善，但舍曲林組改善尚不明顯。進一步分析顯示，普拉克索組抑郁癥狀（HAMD評分）和PD癥狀（UPDRS-II和III）嚴重程度并不相關，提示這些患者抑郁的緩解并非完全因運動癥狀改善所致，而與普拉克索直接的抗抑郁作用更為密切。普拉克索抗抑郁的機制并不完全清楚，可能與該多巴胺受體激動劑對D3受體較高的親和度有關，普拉克索對D2和D3受體都有很高的親和度，因此在抗PD運動癥和調節情緒方面可能都發揮一定作用。抑郁是較為常見的非運動癥狀之一，它不僅影響患者的生活質量，還會造成患者癥狀的假性加重以及對臨床治療的抵觸情緒，但是早期PD患者抑郁癥狀表現通常不典型容易被忽視，使得抑郁成為患者病情加重的潛在危險因素。因此，多巴胺受體激動劑對運動癥狀和抑郁雙重的改善作用對PD患者整體病情的干預將更為有效。

4.多巴胺受體激動劑的神經保護作用：大量體外和動物實驗證實多巴胺受體激動劑具有神經保護作用。多巴胺受體激動劑起效時無需氧化發應，不產生自由基而不加重氧化應激對神經元的毒性作用。多巴胺受體激動劑還可激動突觸前膜受體抑制多巴胺的合成、釋放和代謝來減少自由基的產生，而多巴胺受體激動劑的羥化苯環結構還賦予了這些藥物清除氧自由基的特性。此外，有研究顯示多巴胺受體激動劑還可通過清除自由基來干擾細胞凋亡途徑，一定程度上減緩多巴胺能神經元死亡的速度。近年2項大型的臨床研究分別采用SPECT和PET技術，在影像學上評估多巴胺受體激動劑（普拉克索和羅匹尼羅）與左旋多巴在干預PD患者病程進展的差異，均得到了陽性的結果。在普拉克索的研究中，研究者以¹²³碘-去甲基托烷(I¹²³-β-CIT)標記的多巴胺能神經元突觸前膜的多巴胺轉運體(dopamine transporter，DAT)來反映患者多巴胺能神經元缺失程度，在4年的連續觀察中，普拉克索組紋狀體中I¹²³-β-CIT下降幅度始終低于左旋多巴組；而在另一項羅匹尼羅的臨床研究中，研究者借助PET技術，以紋狀體多巴胺能神經元攝取的¹⁸氟-多巴信號的強弱來反映該類神經元存活情況。結果顯示羅匹尼羅組¹⁸氟-多巴信號強度在2年觀察中始終高于左旋多巴組。但由于2項研究均不能排除多巴胺受體激動劑藥物對DAT表達情況或¹⁸氟-多巴代謝情況的影響，且缺乏安慰劑對照組，兩類藥物在影像學方面的差異歸于多巴胺受體激動劑的保護作用還是左旋多巴的毒性作用尚不能肯定，因此有關多巴胺受體激動劑神經保護作用方面還有待進一步證實。

5.多巴胺受體激動劑的非口服給藥途徑：同其他抗PD藥物相比，多巴胺受體激動劑的給藥途徑多樣，除經口途徑還有皮下注射、靜脈滴注和經皮貼劑等幾種方式，其重要的臨床意義在于通過持續性給藥來維持多巴胺能神經元激動作用，以期在PD患者臨床癥狀和左旋多巴運動并發癥方面得到更好的治療效果。但是前幾種給藥方式較為復雜，在臨床中廣泛應用較難。相比之下，經皮貼劑操作簡單，使用方便，是持續給藥套的理想方式，目前已成為臨床研究的熱點，其中有關羅替戈汀經皮貼劑的研究較多。羅替戈汀是非麥角類多巴胺受體激動劑，對D2和D3受體的親和力都很高，較高脂溶性和容易滲透皮膚的理化特點使其成為理想的治療藥物。目前有關羅替戈汀的臨床研究尚不充分，主要為安慰劑以及多巴胺受體激動劑的臨床比較。在PD早期臨床治療方面，幾項大型臨床多中心對照研究顯示，羅替戈汀經皮貼劑在癥狀控制方面顯著好于安慰劑，但并不優于羅匹尼羅；此外，羅替戈汀的臨床安全性較好，不良反應與羅匹尼羅相似。雖然貼劑部位不良反應多見，但癥狀較輕，貼劑移除后可消失。

四、多巴胺受體激動劑在PD臨床治療中的局限性

多巴胺受體激動劑在臨床應用中仍然存在諸多問題，最為關注的就是有關增加PD患者瓣膜纖維化的風險。麥角類多巴胺受體激動劑因被證實增加患者瓣膜纖維化風險而成為臨床二線用藥。目前研究認為非麥角類多巴胺受體激動劑尚不增加PD患者瓣膜纖維化的風險甚至可能逆轉瓣膜纖維化病變。一些患者在服用多巴胺受體激動劑也可出現類似左旋多巴的不良反應如惡心、嘔吐和體位性低血壓等，通常減少服用劑量可有所改善。此外，多巴胺受體激動劑可顯著增加PD患者下肢水腫、嗜睡和幻覺等癥狀的發生率，其中嗜睡和幻覺嚴重影響患者的日常生活，是PD患者拒絕多巴胺受體激動劑的重要原因。當PD患者選用多巴胺受體激動劑時，須告知發生嗜睡的可能，且一旦出現需及時就診，必要時更換藥物以避免意外事故的發生。近年國外臨床研究陸續報道，多巴胺受體激動劑可誘發PD患者出現一些病理性的異常行為，如性欲亢進、賭博、強迫性購物或進食等，臨床稱之為“沖動行為失控(impulse control disorders)”，這些異常行為一定程度上給PD患者社會生活造成了不良的影響。此外，由于多巴胺受體激動劑價格較貴，而且患者需要長期服用，增加了患者的經濟負擔，因此在臨床治療中除了考慮臨床療效之外，患者個人的需求不容忽視。

五、多巴胺受體激動劑在PD治療指南中的建議

美國和歐洲的PD治療指南均建議多巴胺受體激動劑（非麥角類）可作為早期PD患者初始治療的首選用藥^[22-23]；當患者癥狀較為明顯，需接受多巴胺治療時，多巴胺受體激動劑和左旋多巴都可作為首選。指南中認為，多巴胺受體激動劑對PD癥狀控制效果尚不如左旋多巴，但顯著優于其他的抗PD藥物，在眾多藥物中，僅有多巴胺受體激動劑被證實在PD癥狀控制和延緩運動并發癥方面均有效。考慮到多巴胺受體激動劑降低運動并發癥發生率以及延緩其發生時間的優勢，指南中著重建議發病較早的PD患者更應首選多巴胺受體激動劑，以保證其遠期生活質量和長期的治療效果。在我國2009年最新的修訂版PD治療指南[24]中就早期PD患者藥物選擇方面，建議小于65歲且不伴有智能減退的PD患者早期藥物治療可以首選多巴胺受體激動劑或單胺氧化酶B抑制劑、金剛烷胺、安坦等藥物。

六、結語

PD臨床治療是一項長期而艱巨的任務，早期合理的藥物選擇對PD患者近期病情的控制和遠期良好的生活質量至關重要。在臨床治療中，我們既要考慮到有效控制患者的臨床癥狀，又不能以犧牲他們遠期的生活質量為代價，因此藥物選擇的尺度應拿捏得當。多巴胺受體激動劑在PD早期臨床治療中可以作為首選。值得注意的是，在藥物選擇時，患者的個人意愿、經濟能力和對藥物耐受性等因素亦不容忽視。因此我們要綜合考慮權衡利弊，盡最大可能為患者制定出最佳的治療方案。（來源：萬贏 劉振國 《多巴胺受體激動劑在帕金森病早期治療中的作用研究進展》 中華神經科雜志 2010年5月 第43卷 第5期）

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