金思平(國產鹽酸司來吉蘭片)添加治療原發性帕金森病

    帕金森病（Pakinson’s disease，PD）是常見的中樞神經系統退行性疾病。多發于中老年，65歲以上人群中患病率大約為1%。L-多巴的替代療法是目前治療帕金森病長期的主要手段，但應用多巴制劑治療后必然出現療效減退和多巴長期治療并發癥，如異動癥（dyskinesias）、“開關”現象、劑末效應等。內源性多巴胺減少；藥物和疾病使多巴胺受體逐步變性。造成對多巴胺的不敏感可能是長期服用左旋多巴制劑后療效減退的原因。或與長期應用多巴制劑后引起突觸后受體功能的改變有關。因此必須繼續尋找其他更好的療法。盡管各種多巴胺能受體激動劑如溴隱亭、培高利特和立體導向手術（如Pallidotonty 和STN 等深部電刺激）可解決部分上述問題，但均有各自的局限性（如受體激動劑不良反應和手術費用昂貴）。 
  
    所以我們應用金思平（國產鹽酸司來吉蘭片）添加治療原發性PD。現將治療結果報告如下。
 
材料和方法病 
    病例入選標準 
    1.原發性帕金森病　凡30～75 歲出現原因不明的、數月和數年逐漸進行加重的下述癥狀的患者（其中以1、2、3、條為主要）：①運動徐緩；②震顫；③強直；④特殊姿勢；⑤慌張步態；⑥面部活動減少或面具臉；⑦構音障礙；⑧面部皮脂溢出或流涎。 
 
    2.應用復方左旋多巴治療中合并有下列狀況：①療效減退；②嚴重癥狀波動、劑末現象、“開關”現象。
3.Hoehn and yahr評分，Ⅱ～Ⅳ級。 
  
    排除標準　有下述情況之一均不能入選：①感染腦炎后、慢病毒；②藥物、鎮靜劑：利血平、酚噻嗪類、丁酰苯喹嗪、α-甲基多巴、鋰劑、氟苯桂嗪、腦益嗪等； ③毒物：CO、CO2 、錳、汞、甲醇、乙醇、氰化物；④ 血管性：多發性梗死、低血壓性休克；⑤ 拳擊性腦病； ⑥其他疾病：甲亢、甲減、肝腦變性、腦瘤、正常顱壓性腦積水、中腦空洞癥、亨廷頓（Huntington）、舞蹈病、威爾森（Wilson）病、橄欖橋腦小腦變性、脊髓小腦變性、家族性基底節鈣化、神經棘紅細胞增多癥、進行性核上性麻痹、夏伊-德雷格（Shy-Drager）綜合征、黑質紋狀體變性、皮質基底神經節變性等； ⑦精神分裂癥或其他重癥精神病（如憂郁癥等）； ⑧嚴重心肝腎等臟器器質性損害者；⑨對本藥過敏者；⑩懷孕或哺乳期婦女；○11神經系統體檢無下列體癥：偏癱（左、右）、偏身感覺障礙（左、右）、病理反射（左、右）、上視困難、智能減退；○12CT/或MR無下列表現：基底節鈣化、明顯基節區腔隙性梗死、腦白質異常；○13經手術或γ刀治療無效者。 
  
    病例選擇　本研究選取50 例原發性帕金森病患者。治療組：26 例（男16 例、女10 例）； 平均年齡（62.54±10.26）歲；平均病程（7.65 ±3.29）年。對照組：24 例（男15 例，女9 例）；平均年齡（60.33 ±10.26）歲；平均病程為（8.67 ±4.41）年。全部病例在門診與住院病例中收集。    
  
    衛生部制定（1989）神經系統藥物臨床研究指導原則中“抗帕金森病藥物療效評價標準的10 大癥狀”評分法。帕金森病嚴重度評分（改良Webester）評分10～23 分。治療組26 例為（15.38 ±3.20）分。對照組24 例為（15.88 ±3.37）分。 
  
    50例帕金森病Hoehn and Yahr 評分：Ⅱ級為8 例（16 %）、Ⅲ級為32 例（64 %）、Ⅳ 級為10 例（20 %）。司來吉蘭26 例治療組中Ⅱ 級為3 例（11.5 %）、Ⅲ 級為17 例（65.4 %）、Ⅳ 級為6 例（23.1 %）。對照組24 例中Ⅱ 級為5 例（20.1 %），Ⅲ 級為15 例（62.5 %），Ⅳ 級為4 例（17.4 %）。
   
    藥品和服藥方法　50例帕金森病患者采用多中心、雙盲、隨機對照試驗。在原治療方案復方多巴劑量不變基礎上，隨機給予金思平（國產鹽酸司來吉蘭片）成為治療組或司來吉蘭空白片劑成為對照組。驗證藥品與對照空白藥品。要求兩者外形、色澤、重量及密封的外包裝均保持一致。藥品由南京思科藥業有限公司提供，由公司按隨機表統一編碼，內容對各臨床單位和受試對象保密，實行盲法觀察。 
  
    驗證組在原治療方案復方多巴劑量不變基礎上隨機加用金思平（國產鹽酸司來吉蘭片）5mg/片或司來吉蘭空白片，第1～3天2.5 mg.•d-1（半片），如無不良反應，第4～7天5 mg.•d-1分早、中午2 次服用，第8 天開始7.5 mg.•d-1，分早、中午2 次服用，效果不佳可適當增加劑量，但不超過10 mg•.d-1 。療程8 周。 
  
    療效評定　參照衛生部制定（1989）的“神經系統藥物臨床研究指導原則”中“抗帕金森病藥物療效評價標準”的10大癥狀評分法評分。10大癥狀為雙手動作減少（包括書寫）、強直、姿勢、行走時上肢擺動、步態、震顫、面容、坐和起立運動、言語、自我照顧。每一癥狀均有實施細則。每一癥狀分為4 級：即正常（0分），輕度不正常（1分），中度不正常（2分）和重度不正常（3分）。如“自我照顧癥狀”：0為無障礙；1 為能自我照料及獨立生活，各種活動減慢，但尚能勝任工作；2 為活動明顯緩慢，有些動作要幫助，如床上翻身、起立等；3為不能照料自己、生活不能自理。 
  
    疾病嚴重度　用藥前后根據10 項標準詳細檢查得出一定的分數，最后把10 大癥狀的分數相加，在10 分以下者為輕度病人，在10～20 分者屬中度病人，在21～30 分者屬重度病人。
 
療效按下列公式計算

    顯效：服藥后分數減少在原來評分的61 % 以上。有效：服藥后分數減少在原來評分的31 %～60 %。無效：服藥后分數減少在原來評分的30 % 以下（包括30 %）。 
 
    試驗前和試驗結束時每位患者均作血壓、心率、心律、EKG 記錄并了解精神表現及胃腸道情況，化驗血常規、尿常規、肝功能（ALP）、腎功能（Cr、BUN）。試驗中定期隨訪記錄用藥劑量、癥狀、體征情況，對藥物有否不良反應等。 
  
    統計學處理　臨床驗證結束后，將臨床資料匯總，再破盲整理，各測量值均經①試驗前后自身療效對比，并作分析； ②組間療效對比；③不良反應χ2 法或療效未測量差值的t 檢驗進行組間對比統計。上述數據統計用微機POMS 軟件處理。
 
結果 
    金思平（國產鹽酸司來吉蘭片）治療后臨床癥狀和體癥改善　（與對照組比較明顯好轉）26例帕金森病的司來吉蘭治療組，用藥前平均分為15.4±3.2，用藥后平均分為11.1±3.8。兩者比較有明顯好轉，好轉得分為4.44±3.8。患者經司來吉蘭治療后癥狀、體征好轉（P < 0.0001）。 
  
    24例用安慰劑的對照組患者，治療前平均得分為15.9±3.4，用藥后平均得分為14.3 ±3.3，安慰劑治療前后比較也有好轉（P < 0.000 5），兩者比較，臨床和體征好轉為1.71±1.70。 
  
    盡管治療組和安慰劑組治療均有好轉，但用金思平（國產鹽酸司來吉蘭片）的治療組好轉評分為（4.44±3.38）分，安慰劑組好轉平分為（1.71±1.70）分。金思平（國產鹽酸司來吉蘭片）治療組癥狀和體征改善，比對照組好轉明顯（P = 0.0019）。 
  
    按療效計算公式分析結果看，金思平（國產鹽酸司來吉蘭片）添加治療帕金森病有效　金思平（國產鹽酸司來吉蘭片）治療組26 例帕金森病療效分析：顯效1 例（3.8 %），有效13 例（50 %），無效12 例（46.2 %）。總有效率（顯效+有效）為53.8 % 14例。 
   
    對照組中安慰劑治療24 例帕金森病均為無效。 
  
    帕金森病10 項癥狀的治療評分結果　金思平（國產鹽酸司來吉蘭片）添加治療對雙手動作減少、強直、姿勢、步態、行走時上肢擺動、震顫、面容、坐和起立運動、自我照顧9 項癥狀或體征均有明顯改善，大部P < 0.01，僅坐和起立運動P < 0.05 。但是金思平（國產鹽酸司來吉蘭片）添加治療對患者的言語情況無改善（P > 0.05，表1）。 
 

    對照組中僅有雙手動作、強直、震顫等3 項癥狀或體征有改善，未見金思平（國產鹽酸司來吉蘭片）添加用藥后癥狀和體征的廣泛改善。與治療組對應癥狀比較，對照組癥狀改善程度差于司來吉蘭添加治療組，P 均> 0.05（表1）。

    金思平（國產鹽酸司來吉蘭片）添加治療帕金森病患者的疾病嚴重度明顯減輕　按帕金森病嚴重度評分分析。司來吉蘭治療組受試的26 例患者治療前：中度病人24 例，重度病人2 例。治療后屬輕度病人10 例，中度病人15 例，重度病人1 例。輕度病例增多，重度病例減少。 
  
    24 例對照組帕金森病嚴重度評分改變不大。治療前屬中度病人21 例，重度病人3 例，治療后屬中度病人22 例，重度病人1 例，輕度病人1 例。患者疾病嚴重程度無明顯改善。 
  
    不良反應：26 例服金思平（國產鹽酸司來吉蘭片）的帕金森病患者中口干2 例，便秘加重1 例，失眠1 例，一過性頭暈1 例，服藥后第1 天雙下肢麻木1 例。 
  
    血和尿常規、肝轉氨酶、血肌酐和尿素氮均無異常，無直立性低血壓。心電圖無異常。
 
討論和結論 
    晚期帕金森病長期試用左旋多巴類制劑，常出現療效減退和長期多巴治療綜合征，包括運動不良、癥狀波動，劑末現象，開關現象等。目前應用兒茶酚-氧位-甲基轉移酶（COMT）抑制劑，如Tolcapone和Entacapone。前者抑制腦內和腦外（腸道和肝）的COMT；后者抑制腦外的COMT。使多巴胺降解減少，從而相對增加腦內多巴胺含量，使晚期帕金森病癥狀改善。但Tolcapone有嚴重肝臟毒性，不能在國內銷售，Entacopane也未廣泛應用。 
  
    為此我們應用上海中國科學院藥物研究所和南京思科藥業有限公司共同研制的金思平（國產鹽酸司來吉蘭片）添加治療晚期帕金森病患者。 
  
    金思平（國產鹽酸司來吉蘭片）是限速酶（MAO-B）的抑制劑，能抑制腦內多巴胺降解過程中的MAO-B，使腦內多巴胺增加，減少高香草酸的產生以達到治療帕金森病的目的，這個治療抑制十分類似Tolcapone 的機制（圖1）。 

    金思平（國產鹽酸司來吉蘭片）雙盲、對照、隨機試驗，添加治療晚期帕金森病達到滿意療效。 
  
    26例帕金森病的司來吉蘭添加治療后，評分好轉（4.44±3.38）分，安慰劑組僅好轉（1.71±1.70）分。治療組明顯好于對照組P < 0.01。 
  
    金思平（國產鹽酸司來吉蘭片）對于改善晚期帕金森病的雙手功作，強直、姿勢、步態、行走時上肢擺動、面具臉、坐和起立運動、生活自理等9項癥狀和體征得到明顯改善，但言語改善不明顯。 
  
    金思平（國產鹽酸司來吉蘭片）添加治療的帕金森病患者的疾病嚴重度也明顯減輕。 
  
    試驗中無明顯不良反應發現。所以金思平（國產鹽酸司來吉蘭片）添加治療晚期帕金森病中安全可靠。

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