重視阿爾茨海默病的早期診斷

　　阿爾茨海默病（AD）的發病率和患病率伴隨席卷全球的人口老齡化銀色浪潮迅速攀升，每7秒鐘世界上就增加1例癡呆患者，每年新增AD患者460萬人[1]。全球AD患病人數已超過3600萬人，2050年將達到⒈15億。2010年全球AD患者的花費超過6000億美金，占國民生產總值的1﹪，到2030年還將增加85﹪[2]。美國AD患者已達500萬人，患病率占疾病順位第四，病死率居疾病死亡順位第五[3]。中國AD患者超過700萬人。AD是嚴重的致殘疾病之一，患者通過畢生奮斗獲得的各種知識與技能在病后逐漸衰退甚至蕩然無存。嚴重的智力衰退和語言能力障礙等導致患者交流困難、生活不能自理，還因精神行為異常而“無情地”折磨親人和照料者。目前對臨床確診的AD、特別是中重度AD還無特效治療方法。故癡呆的早期診斷和干預成為各國學者近年來探索的熱點[2-19]。
　　一、 AD早期診斷的研究概況
　　早期干預的前提是早期診斷，即盡早發現癥狀很輕微、特別是發現僅有腦部AD病理改變而無臨床癥狀的臨床前期（preclinical phase）AD (PCAD) 患者。Pauline等[2]在系統全面地復習相關證據后代表國際癡呆協會所寫的《2011世界AD報告》中提出AD能夠早期診斷，并指出早期診斷和干預可明顯改善AD患者的認知功能，推遲患者入住醫療和看護機構的時間，且早期診斷的費用顯著小于之后抗癡呆藥物的花費，經濟效益顯著。2010年美國國立老化研究院和AD聯合會推薦新的診斷定義和標準[3]中，提出AD病程3個階段的診斷框架：癡呆期（dementia phase）、有輕微癥狀的癡呆前期（pre-dementia phase）和無癥狀的PCAD。Sperling等[4]把PCAD分為3期：1期僅有腦定淀粉樣沉積而無臨床癥狀；2期有腦淀粉樣沉積和相關神經變性證據；3期有腦淀粉樣沉積和神經元損傷，再加輕度認知和行為衰退。有證據顯示，AD臨床癥狀發生前幾年甚至10多年就已有腦部病理生理改變。如此長的臨床前期為干預疾病的發展提供了時間窗。作者強調PCAD標準的提出僅限于研究目的。Lladó和Sánchez-Valle[7]認為，PCAD還包括：⑴攜帶一個或多個導致AD癡呆危險因素增加的ApoEε4等位基因，同時伴AD病理性生物標志物陽性的個體；⑵攜帶常染色體突變基因伴有癥狀前生物標志物陽性，最終發展為癡呆的患者。
　　目前對PCAD的研究多聚焦在探索腦脊液中β-淀粉樣蛋白（Aβ）和tau蛋白等生物標志物異常、腦容積改變和Aβ顯像及遺傳學異常等證據。患者腦組織中以Aβ1-42為核心的細胞外老年斑過度沉積導致腦脊液中Aβ1-42濃度降低。細胞內tau蛋白過度磷酸化導致神經原纖維纏結、腦脊液總tau(t-tau)蛋白和磷酸化tau(p-tau)蛋白含量顯著增加。證實二者改變最直接、最可靠的方法是腦組織活體檢查，但臨床廣泛開展較困難。因腦脊液直接與CNS的細胞外空間聯系，腦的生物學變化會在腦脊液中反映出來，故檢測腦脊液中Aβ和tau蛋白等能較客觀地反映腦組織的病理生理變化。
　　Nghiem[6] 報道利用MRI技術測定海馬萎縮和皮質變薄等腦容積變化可提前10年預測出個體是否發生癡呆。PET加匹茲堡復合物B(PIB)技術可顯示腦組織中Aβ斑塊數量及預測癡呆。臨床癥狀聯合影像和腦脊液標志物檢測可使AD診斷正確率提升80﹪以上。對ApoEε4易患基因、APP基因、PS1和PS2基因等進行檢測可發現和預測AD，但不同AD亞型間其表達水平有差異。Lladó和Sánchez-Valle[7]報道非記憶障礙型AD較記憶障礙表型患者ApoEε4等位基因表達更低。Xiong等[15]利用MRI和PIB技術等對269例45~75歲認知功能正常的自愿者進行腦脊液中Aβ、tau蛋白和ApoE易患基因等檢測，發現有AD家族史的自愿者中Aβ1-42降低，ApoEε4等位基因增多，且存在顯著的年齡相關性。有ApoEε4增高又有陽性家族史的自愿者PIB檢查顯示腦組織Aβ結合率也呈年齡相關性增高。Vidoni等[16]研究顯示中年期體質量指數（BMI）與認知功能的關系，發現BMI更低者較BMI增高者患輕度認知損害（MCI）的比例顯著增高，前者腦Aβ斑信號（85﹪）較后者（48﹪）顯著增加，其他生物標志物異常也更顯著。在無認知損害的人群中也有類似改變。近年來我國對AD的基礎與臨床研究成績斐然，在AD早期診斷的研究方面也已起步[9-12]。
　　二、 AD早期診斷的現狀
　　由于PCAD患者沒有癡呆臨床癥狀或僅有輕度認知和行為衰退，故臨床上早期診斷特別困難而主要借助于實驗室診斷。
目前對AD患者腦脊液中Aβ42、t-tau、p-tau和亞型p-tau181、199等及其他磷酸化特殊位點的檢測也多限于一些發達國家的大型研究機構，診斷試劑盒還處于研究階段，敏感度和特異度有待提高，因其價格不菲，市場化率極低。對于更方便的血液、尿和其他體液的生物標志物研究也剛起步。我國還缺少用于臨床診斷的AD特異性生物標志物的實驗室檢測手段，腦脊液生物標志物如Aβ、tau蛋白檢測和PIB技術Aβ顯像等幾乎是空白。然而這些診斷標志物的特異性也被質疑。有研究顯示，正常老化而無AD的老年人腦脊液中也可有Aβ1-42和tau異常[6]，PIB顯示腦Aβ斑增多和MRI顯示腦容積縮小等，因而這些生物標志物含量高低還不能提供診斷AD的全部資料，也不能肯定有此改變的人就必然發展為癡呆。因此，科學界定這些標志物正常與異常的界線、確定不同亞型癡呆的某項或幾項具有特異性的診斷標志物等問題仍需多中心、大樣本和長期縱向的前瞻性研究。目前多數醫院診斷AD主要依據臨床癥狀和神經心理學量表，而大多數量表對輕度癡呆的敏感度較差，會遺漏大部分輕度AD和MCI患者，更難以發現PCAD。如MMSE可識別健康老人與癡呆，但不能鑒別健康老人與MCI，蒙特利爾認知評估量表對MCI的敏感性較高，敏感度為92.4﹪，顯著優于MMSE的24.2﹪，但其用于診斷PCAD的敏感度和特異度還有待研究。
目前我國癡呆知識普及不夠廣泛，民眾甚至一些醫務人員對癡呆的知曉率低、誤解率高，致使癡呆患者就診率和治療率均低。醫療機構中除神經科、精神科、老年科等部分醫師外，大多數人缺乏癡呆的相關知識及不熟悉AD和老年期其他癡呆類型的臨床特征和鑒別要點，不會正確使用神經心理學量表和借助相應輔助檢查，導致有臨床癥狀的病例漏診和誤診，更難做到PCAD的早期診斷。
　　三、 AD早期診斷任重道遠
　　早期診斷和干預能讓AD患者更多獲益，因此研究AD早期診斷的序幕已經開啟。作為世界人口大國和癡呆患者最多的國家，我們在探索AD早期診斷方面應有所作為。
　　⒈應在政府資助下，利用全國資源和人才優勢，由學界組織多學科專家、多中心聯合開展AD早期診斷的研究。首先對AD診斷性特異認知標志物（cognitive markers）進行攻關，如重點研究腦脊液和血液等體液中Aβ、tau蛋白及其亞型等生物標志物，研發特異性診斷試劑盒；開展腦影像學研究如腦組織Aβ顯像等；開展特異性易患基因研究；鼓勵神經心理學量表的創制及國外量表本土化研究，確定不同亞型PCAD和MCI的神經心理學特征。同時，鼓勵和資助根據不同病因和發病機制開展的基礎與臨床研究。
　�、矃⒄杖缛鸬鋰�王島計劃、荷蘭鹿特丹研究和美國卡什谷鎮研究等定群研究，在全國有計劃地建立以城市居委會和村鄉為單位的研究基地，前瞻性、大樣本、長時期地觀察研究我國不同地域、不同民族自然人群AD的發病率，患病率，危險因素（如高血壓、血管事件、糖尿病、BMI、血脂異常、遺傳因素、飲食和生活方式等與AD相關性），藥物治療效果和轉歸等，有可能從臨床角度發現PCAD的某些有診斷價值的線索。
　�、辰�立基礎與臨床多學科專家參與的全國性AD專家診斷研究中心及各省級分中心網絡，制定全國AD癡呆的基礎研究和臨床防治近期和遠期計劃。在目前發布的《中國癡呆與認知障礙診治指南》基礎上，增加PCAD研究計劃，制定PCAD研究策略。
　　⒋借助媒體加強宣傳和普及癡呆科普知識，提高民眾對癡呆的知曉率。舉辦各種專業培訓班，提高綜合醫院相關專業及基層醫務人員像對待高血壓病和糖尿病等那樣關注癡呆的意識，具備對癡呆、MCI和PCAD的診斷和干預的基本技能。

參考文獻
[1] Ferri CP，Prince M，Brayne C，et al. Global prevalence of dementia：a Delphi consensus study.Lancet，2005，366：2112-2117.
[2] Pauline Anderson. World Alzheimer Report 2011 Encourages Earlier Diagnosis. [2011-10-22].http：∥www. alz.co. uk／research／world-report-2011.
[3] Jack CR Jr，Albert MS，Knopman DS，et al. Introduction to the recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement，2011，7：257-262.
[4] Sperling RA，Aisen PS，Beckett LA，et al. Toward defining the preclinical stages of Alzheimer’s disease：recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement，2011，7：280-292.
[5] Gomar JJ，Bobes-Bascaran MT，Conejero-Goldberg C，et al. Utility of combinations of biomarkers，cognitive markers，and risk factors to predict conversion from mild cognitive impairment to Alzheimer disease in patients in the Alzheimer’s disease neuroimaging initiative. Arch Gen Psychiatry，2011，68：961-969.
[6] Nghiem HT. Cognitive tests predict AD better than biomarkers. Arch Gen Psychiatry，2011，68：961-969.
[7] Lladó A，Sánchez-Valle R. Focusing on atypical symptoms for improved diagnosis of early-onset Alzheimer’s disease. Future Neurol，2011，6：575-578.
[8] McKhann GM，Knopman DS，Chertkow H，et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer’s disease：recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement，2011，7：263-269.
[9] 程哲，秦偉，賈建平.早老素-1V97L突變對人神經母細胞瘤細胞啡肽酶表達的影響.中華神經科雜志，2010，44：155-158.
[10] 曹麗，姚明，董屹，等.不同亞型輕度認知功能損害的神經心理學特征.中華神經科雜志，2010，45：90-95.
[11] 劉曉燕，張志軍，史詠梅，等.遺忘型輕度認知障礙與tau蛋白通路候選基因多態性的關聯分析.中華神經科雜志，2012，45：78-83.
[12] 羅紅波，楊金升，石向群，等.β淀粉樣蛋白誘導海馬神經元自噬通路啟動及二苯乙烯苷的干預.中華神經科雜志，2012，45：96-101.
[13] 溫洪波，張振馨，牛福生，等.北京地區蒙特利爾認知量表的應用研究.中華內科雜志，2008，47：36-39.
[14] 魏鏡，洪霞，武力勇，等.如何檢測記憶功能更有助于早期阿爾茨海默病的臨床診斷.中國醫學科學院學報，2004，26：128-133.
[15] Xiong CJ，Roe CM，Buckles V，et al. Role of family distory for Alzheimer biomarker abnormalities in the adult children study.Arch Neurol，2011，68：1311-1317.
[16] Vidoni ED，Townley RA，Honea RA，et al. Alzheimer disease biomarkers are associated with body mass index. Neurology，2011，77：1913-1920.
[17] 賈建平，李放.重視輔助檢查在阿爾茨海默病中的診斷作用.中華神經科雜志，2009，42：721-722.
[18] 王華麗，于欣，陳玉芳，等.北京城郊老人阿爾茨海默病評定量表認知部分中文版評分分布模式研究.中華神經科雜志，2009，42：310-313.
[19] 孫彬彬，賈建軍，郭喆，等. 11C-匹茲堡復合物B正電子發射斷層攝影術腦顯像在阿爾茨海默病早期診斷中的臨床應用.中華神經科雜志，2008，41：808-811.

TAG：阿爾茨海默病