VCIND和MCI患者顱內(nèi)代謝物的定量研究

   導(dǎo)讀：非癡呆型血管性認(rèn)知功能損害（vascular cognitive impairment no dementia，VCIND）和輕度認(rèn)知功能損害（mild cognitive impairment,MCI）被認(rèn)為是血管性癡呆（vascular dementia,VaD）和阿爾茨海默�。ˋlzheimer’s disease,AD）的前期階段，成為今年來(lái)研究的熱點(diǎn)。

非癡呆型血管性認(rèn)知功能損害（vascular cognitive impairment no dementia，VCIND）和輕度認(rèn)知功能損害（mild cognitive impairment,MCI）被認(rèn)為是血管性癡呆（vascular dementia,VaD）和阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）的前期階段，成為今年來(lái)研究的熱點(diǎn)。磁共振頻譜（magnetic resonance spectroscopy,MRS）能夠無(wú)創(chuàng)性的對(duì)人體器官、組織的代謝及生化進(jìn)行定量分析，在研究癡呆的生物學(xué)變化方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。目前，對(duì)MCI的研究較多，而對(duì)血管性認(rèn)知障礙的研究主要甚于VaD階段，對(duì)VCIND的MRS研究甚少；VCIND患者和MCI患者腦內(nèi)代謝物的異常通常累及全腦，當(dāng)今多體素MRS技術(shù)的快速發(fā)展使得能夠同時(shí)采集腦內(nèi)多個(gè)感興趣區(qū)的生化信息，因而利用多體素MRS方法研究?jī)烧吣X內(nèi)多個(gè)區(qū)域代謝物的變化更加全面而簡(jiǎn)捷。在尚未達(dá)到癡呆程度的VCIND和MCI階段，利用多體素MRS技術(shù)檢測(cè)患者顱內(nèi)代謝物的變化，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行干預(yù)，可阻止疾病進(jìn)一步惡化，大大降低發(fā)病率，因此認(rèn)為VCIND和MCI階段是防止癡呆的最佳階段。早期發(fā)現(xiàn)以及全面評(píng)估VCIND和MCI階段顱內(nèi)的代謝物，對(duì)癡呆的早期診斷及預(yù)防有著積極的意義。

 

對(duì)象和方法

對(duì)象

VCIND組：為2010年8月至2011年10月汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診篩選的患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《中國(guó)防治認(rèn)知功能障礙專家共識(shí)》的VCIND診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）不符合癡呆標(biāo)準(zhǔn)；（2）認(rèn)知損害被認(rèn)為是血管性，有突然起病、階段樣病程、斑片狀認(rèn)知損害的證據(jù)。有動(dòng)脈粥樣硬化、局灶體征和影像學(xué)證據(jù)，有血管性危險(xiǎn)因素但不含僅有血管性危險(xiǎn)因素而無(wú)梗死/缺血體征者；（3）射精心理學(xué)測(cè)試：簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)量表（MMSE）25~27分；Hachinski缺血指數(shù)表（HIS）≥7分；臨床癡呆評(píng)價(jià)量表(CDR)=0.5分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）早期表現(xiàn)記憶力缺損或其他認(rèn)知功能障礙，影像學(xué)無(wú)相應(yīng)缺血性病灶；（2）有腦血管病以外的原因：如腦炎、腫瘤、甲狀腺功能降低、酗酒、濫用藥物、睡眠呼吸疾病等；（3）有嚴(yán)重的視力、聽(tīng)力障礙，嚴(yán)重失語(yǔ)或肢體障礙影響檢查者；（4）核磁共振提示內(nèi)攝顳葉萎縮者；（5）合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重軀體疾病不能配合檢查者；（6）抑郁、焦慮等疾病患者。共入組25例，其中男13例，女12例；年齡62~74歲，平均（69±9）歲；平均受教育年限（9±2）年；病程3~15個(gè)月，平均（9±1）個(gè)月。

 

MCI組：為2010年8月至2011年10月汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診篩選的患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)Petersen的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在由患者本人、家屬或知情人的記憶主訴，>6個(gè)月；（2）記憶力測(cè)驗(yàn)成績(jī)低于相應(yīng)年齡和文化程度的正常對(duì)照者1.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；（3）總體認(rèn)知分量級(jí)表輕度異常，即總體衰退量表（CDS）2~3級(jí)或臨床癡呆評(píng)定量表（CDR）=0.5；（4）簡(jiǎn)易智能評(píng)定量表（MMSE）24~27分，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA，北京版）23~26分；（5）日常生活能力保持正常；（6）除外癡呆或任何可導(dǎo)致腦功能紊亂的軀體和精神疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）腦血管病史；（2）有明確其他引起中樞神經(jīng)損傷的疾病和病史，如外傷、腫瘤、感染、中毒、脫髓鞘改變、變性損傷等；（3）AD和VaD；（4）酒精依賴及其他精神活性物質(zhì)濫用史；（5）嚴(yán)重低血糖以及糖尿病酮癥酸中毒等昏迷史；（6）嚴(yán)重內(nèi)科疾病史；（7）精神疾病，如抑郁癥史等。共入組21例，其中男12例，女9例；年齡63~75歲，平均（68±8）歲；平均受教育年限（8±3）年；病程6~12個(gè)月，平均（5±1）個(gè)月。

 

對(duì)照組：為同期汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診篩選的健康對(duì)組。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）神經(jīng)系統(tǒng)檢查正常并有獨(dú)立的行為能力；（2）MMSE評(píng)分≥28分；（3）CDR評(píng)分為0分。排除標(biāo)準(zhǔn)：中樞神經(jīng)疾病與病史、嚴(yán)重內(nèi)科疾病史及精神疾病等。共入組30例，其中男17例，女13例；年齡60~73歲，平均（67±10）歲；平均受教育年限（9±3）年。

 

3組間年齡（F=6.628，P=0.662）、性別（x²=0.122，P=0.829）、受教育年限（F=5.363，P=0.818）的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。所有受試者均為右利手；所有受試者均對(duì)本研究知情同意并自愿簽署知情同意書(shū)；本研究獲得汕頭大學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

 

方法

1.  檢驗(yàn)方法：采用美國(guó)GE公司1.5T磁共振掃面議，在患者知情同意情況下，應(yīng)用頭頸聯(lián)合線圈對(duì)3組研究對(duì)象行磁共振常見(jiàn)檢查，排除腦積水及顱內(nèi)腫瘤等疾病。多體素MRS采用三平面定位，T₂加權(quán)像為多體素波譜定位相，定位于基底節(jié)區(qū)平面，由兩名經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的放射科診斷醫(yī)生來(lái)選取最合適感興趣區(qū)，視野=16cm×16cm，采集次數(shù)=1，矩陣=18×18，采用2D點(diǎn)分辨波譜序列（重復(fù)時(shí)間1500ms，回波時(shí)間35ms，體積元大小約8cm（左右寬度）×12（前后長(zhǎng)度）×2cm（厚度），每單個(gè)小體素的大小為（16cm×16cm）/（18×18）×2.0cm=1.58cm³。勻場(chǎng)和水抑制均自動(dòng)進(jìn)行，要求線寬值（FMNH）<10Hz，抑水>98%，MRS掃描時(shí)間為492s。所選感興趣區(qū)包括雙側(cè)扣帶回后部（posterior cingulated gyrus，PCG）、雙側(cè)枕葉白質(zhì)區(qū)（white matter of the occipital lobe，OLWM）、雙側(cè)背側(cè)丘腦（dorsal thalamus，DT）及雙側(cè)額葉白質(zhì)區(qū)（white matter of the frontal，FLWM）。

 

2.  后處理：MRS掃描結(jié)果產(chǎn)生的原始數(shù)據(jù)從工作站導(dǎo)出，在linux系統(tǒng)下，利用汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院影像中心實(shí)驗(yàn)室的LCModle與SAGE7.0軟件進(jìn)行后處理^[5-6]以水模為外標(biāo)經(jīng)過(guò)相位及基線校正，選取最合適校正因子，得出N-乙酰天門冬氨酸（NAA）、肌酸（Cr）、肌醇（MI）、膽堿（Cho）的絕對(duì)濃度，并以Cr為參照物，肌酸NAA/Cr、Cho/Cr、MI/Cr、NAA/ MI及NAA/ Cho的比值。

 

3.  統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)3組所得數(shù)據(jù)進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)，3組間代謝物的比較采用單因素方差分析（ANOVA），其中在各組均數(shù)間的多重比較（post hoc）檢驗(yàn)采用最小顯著差值法（LSD法）對(duì)3組各項(xiàng)均值進(jìn)行兩兩比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

 

結(jié)果

3組間所選取的左右對(duì)稱側(cè)感興趣區(qū)各代謝物產(chǎn)物的濃度及比值比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。VCIND組左側(cè)FLWM的Cho濃度及MCI組右側(cè)PCG的MI濃度較對(duì)照組升高，VCIND組雙側(cè)DT、雙側(cè)FLWM的NAA/Cr比值及MCI組雙側(cè)PCG的NAA濃度、NAA/Cr比值較對(duì)照組均降低（P均<0.05）；VCIND組雙側(cè)FLWM、左側(cè)OLWM及右側(cè)DT的NAA/ Cho比值較對(duì)照組及MCI組降低（P<0.01或（P<0.05）; MCI組雙側(cè)PCG及OLWM的NAA/ MI比值較對(duì)照組及VCIND組減低（P<0.01或（P<0.05）;而MCI組兩側(cè)FLWM的NAA/Cr及NAA/ Cho比值與對(duì)照組及VCIND組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，VCIND組PCG的NAA、MI、Cho濃度及NAA/Cr、Cho/Cr、MI/Cr、NAA/ MI與對(duì)照組及MCI組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

 

討論

VCIND和MCI作為VaD和AD的前驅(qū)階段，一直備受關(guān)注，VCIND患者以執(zhí)行功能損害為突出表現(xiàn)，記憶損害相對(duì)較輕，MCI患者以記憶損害為主，但兩者的認(rèn)知損害均可累及大腦內(nèi)多個(gè)區(qū)域，相互交叉，而目前對(duì)VCIND的MRS研究較少，特別是多體素MRS，因此檢查2組患者顱內(nèi)多個(gè)區(qū)域代謝物的異常變化及分布有著重要的臨床意義。

 

NAA是神經(jīng)細(xì)胞體積軸索密度和異型性的標(biāo)志物，其含量的多少可反映神經(jīng)元或軸突的功能狀態(tài)，任何導(dǎo)致神經(jīng)元或軸突損傷或丟失的疾病均可引起NAA水平下降。Cho反映了腦內(nèi)總膽堿的存儲(chǔ)量，是乙酰膽堿和磷脂酰膽堿的前體，前者是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，影響認(rèn)知功能和精神狀態(tài)，后者參與細(xì)胞膜的構(gòu)成，同時(shí)Cho也是髓鞘形成、細(xì)胞代謝及髓鞘脂質(zhì)崩潰降解的指標(biāo)，反映了細(xì)胞膜的運(yùn)轉(zhuǎn)狀態(tài)。MI是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志物，其水平的升高提示膠質(zhì)增生。

 

MCI組雙側(cè)PCG的NAA/ MI、NAA/Cr比值及NAA濃度均有不同程度下降，且NAA/ MI較對(duì)照組下降更為明顯（P<0.01）；雙側(cè)OLWM的NAA/ MI比值亦有降低�？蹘Щ睾蟛孔鳛檫吘壪到y(tǒng)的組成部分，在MCI患者向AD轉(zhuǎn)化中能夠較早提示病理進(jìn)程，雙側(cè)OLWM為神經(jīng)纖維集中傳導(dǎo)的豐富區(qū)，該區(qū)域NAA/ MI的比值降低，提示神經(jīng)纖維可能存在損傷或伴隨了角質(zhì)增生；本研究?jī)H發(fā)現(xiàn)MCI組右側(cè)PCG的MI濃度高于對(duì)照組，而MI/Cr在3組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；有研究顯示，攜帶有早老素和淀粉樣前體蛋白基因突變家族患者顱內(nèi)NAA/ MI比值降低，轉(zhuǎn)化為AD的幾率接近100%，且NAA/ MI 比值減少量與預(yù)期發(fā)病年齡密切相關(guān)；本結(jié)果支持NAA/ MI較NAA/Cr及NAA具有更高敏感性這一觀點(diǎn)。MCI患者出現(xiàn)NAA下降、MI稍升高的原因可能是此類患者出現(xiàn)了神經(jīng)元缺失、神經(jīng)纖維纏結(jié)，引起了NAA降低，同時(shí)伴發(fā)了神經(jīng)膠質(zhì)反應(yīng)性自身而導(dǎo)致MI增高。Cho的濃度變化存在爭(zhēng)議，而本研究未發(fā)現(xiàn)MCI組患者Cho及Cho/Cr比值與其他組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

 

VCIND的神經(jīng)心理學(xué)特征為額葉-皮質(zhì)下功能障礙，研究顯示，對(duì)腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者進(jìn)行多項(xiàng)認(rèn)知等功能的功能評(píng)估，患者的抽象概括能力、精神靈活性、信息處理速度、對(duì)干擾的抑制劑等執(zhí)行功能損害尤為突出，而記憶能力相對(duì)保留；丘腦與大腦皮質(zhì)間存在廣泛的雙向纖維投射，參與腦內(nèi)多個(gè)信息處理相關(guān)的神經(jīng)環(huán)路的組成，從而影響認(rèn)知過(guò)程，因此，丘腦內(nèi)結(jié)構(gòu)的損害可引起執(zhí)行、定向、注意、學(xué)習(xí)、視覺(jué)空間等異常。VCIND患者左側(cè)FLWM的Cho濃度較對(duì)照組升高，雙側(cè)FLWM的NAA/Cr比值較對(duì)照組降低，雙側(cè)FLWM、雙側(cè)DT的NAA/Cho比值較對(duì)照組及MCI組有不同程度的降低，且以雙側(cè)FLWM更明顯（P<0.01），提示可能在額葉白質(zhì)區(qū)及丘腦灰質(zhì)內(nèi)NAA及Cho出現(xiàn)了代謝異常，神經(jīng)元及神經(jīng)纖維均可能存在損傷，進(jìn)而導(dǎo)致腦內(nèi)多個(gè)區(qū)域NAA的缺失以及與認(rèn)知相關(guān)的膽堿神能神經(jīng)元纖維傳導(dǎo)發(fā)生障礙。根據(jù)細(xì)胞膜溶解學(xué)說(shuō)，膽堿神能神經(jīng)元纖維傳導(dǎo)發(fā)生障礙。根據(jù)細(xì)胞膜溶解學(xué)說(shuō)，膽堿神能神經(jīng)元受代謝變化的影響及動(dòng)態(tài)平衡比例的限制，Cho不僅參與乙酰膽堿的合成，也參與磷脂酰膽堿的合成；當(dāng)Cho大量耗竭時(shí)，會(huì)通過(guò)“自食”雙分子磷脂酰膽堿機(jī)制來(lái)獲得Cho，從而合成乙酰膽堿，磷脂酰膽堿分解代謝為甘油磷酸膽堿，進(jìn)一步為磷酸膽堿和游離膽堿，而磷脂膜的降解使Cho的水平升高。研究結(jié)果還提示NAA/Cho對(duì)VCIND的診斷價(jià)值可能較NAA/Cr以及其他指標(biāo)更有意義，揭示了VCIND與MCI的顱內(nèi)代謝物的異常分布，與2種發(fā)病機(jī)制存在一定的差異相符合，這也可能與定位技術(shù)、采樣部位、參數(shù)設(shè)置等因素有關(guān)。

VCIND組和MCI組患者顱內(nèi)不同區(qū)域代謝物的異常分布，為癡呆早期的臨床鑒別診斷及防治提供了一定的影像學(xué)依據(jù)。另外，多體素磁共振頻譜能夠準(zhǔn)確地檢查出腦內(nèi)不同區(qū)域各代謝物的絕對(duì)濃度及比值，為臨床診斷和治療提供了有效的生化信息，可作為VCIND及MCI早期診斷的一項(xiàng)重要手段。（參考文獻(xiàn)：劉艷艷  楊忠現(xiàn)  沈智威  曹震  陳薇  吳仁華 《非癡呆型血管性認(rèn)知功能損害和輕度認(rèn)知功能損害患者顱內(nèi)代謝物的定量研究》 《中華神經(jīng)科雜志》2013年2月  第46卷  第1期）

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