抗老年癡呆癥臨床用藥應用現狀 (1)

 

 

    老年癡呆癥是一種進行性認知和記憶功能喪失的疾病，其發病率隨年齡增長而增加，65歲的發病率約為0.5%，85歲以上約達8%。有文獻報道，我國"九五"期間的流行病學研究結果顯示，我國老年性癡呆65歲及以上年齡患病率北方地區為6.9%，南方地區為3.9%，總體水平介于世界各國中等水平之間。

    由于此病影響患者的認知功能、記憶功能、語言功能、視空間功能、社會生活能力、個人生活自理能力和情感人格等，給家庭和社會帶來很大負擔。因此，WHO已將老年癡呆癥定為21世紀五大重點疾病之一。尋找治療老年癡呆癥的有效藥物，成為世界醫學界的研究熱點之一。

    老年癡呆大致可分為早老性癡呆（阿爾茨海默病, AD）和血管性癡呆（vascular dementia, VD）和二者混合型。AD更常見，也研究得更多。關于癡呆的發病機制，一個主要的學說是淀粉樣肽假說：凝聚態Aβ在腦實質的沉積啟動病理級聯，導致NFT形成，神經元丟失和癡呆表現。 
    目前治療老年癡呆的藥物主要有膽堿酯酶抑制劑藥，腦血管擴張藥，鈣拮抗藥，防止Aβ沉積藥，抑制β、γ分泌酶藥，可抗炎藥等。應該指出，患者往往對某特定藥物的反應有顯著差別。這種反應的差別與以下因素有關：AD發病的階段、癡呆的程度、腦功能損傷程度、遺傳因素（散發型與家族型）和存在于個體間的反應差異。

抗老年癡呆癥用藥臨床應用現狀

    1 改善膽堿系統功能的藥物

    在老年癡呆的早期，膽堿功能缺乏的癥狀早于其它任何癥狀，AD特征之一的神經元凋亡也主要發生在膽堿神經元。從治療角度看，美國FDA批準上市治療AD的藥物均為膽堿酯酶抑制劑。從建立AD模型看，無論是化學的方法或手術的方法都是以損毀膽堿神經元或切斷膽堿神經通路來建立癡呆模型。現用于臨床的膽堿酯酶抑制劑有他克林、多奈哌齊（donepezil）和石杉堿甲等。此類藥物對癡呆癥早期以及改善認知功能障礙有效，但也有一定的不良反應及作用短暫等缺點，尤其是他克林對肝臟損傷嚴重，我國臨床已不再使用此藥。

    2 減少氧應激和胞內鈣超載的藥物

    自由基生成過多被視為引起退行性變和細胞死亡的關鍵因素，胞內鈣超載是各型細胞凋亡或壞死的最后共同通路。維生素E（一日2000U）和司來吉蘭（selegiline，一日10mg）以及艾地苯醌（idebenone，一日360mg）在臨床上均有一定效果。雙氫吡啶類鈣拮抗藥尼莫地平（nimodipine）對小鼠、大鼠多種化學性記憶障礙模型均顯示出良好效果。我國和德國幾乎同時將尼莫地平試用于早老性癡呆、血管性癡呆和其他類型癡呆以及各種原因引起的記憶障礙患者。結果表明該藥在認知障礙、操作、情感和社會行為等方面均有明顯改善作用。

    褪黑激素（melatonin）作為一個強大的內源性自由基清除劑，具有顯著的抗衰老及防治老年癡呆的作用。首先，它作為一個內源性自由基清除劑具有以下一些特點：①既可從食物（水果、蔬菜、谷物等等均含褪黑激素）中攝取，又可在身體內合成；②可清除·OH、H2O2 、單線氧、NO、過氧化亞硝酸陰離子（ONOO-）和過氧化硝酸（ONOOH-）等，還可通過基因調節，提高SOD、GSH-Px 和谷胱甘肽還原酶的活性；③ 能夠有效地抵御大多數自由基生成藥(氰化鉀、鉻、脂多糖、阿司匹林、吲哚美辛、百草枯、乙醇、四氧嘧啶等)、自由基生成過程（缺血-再灌注、過度運動）和大劑量化學致癌物黃樟醚以及電離輻射造成DNA破壞基因損傷等，褪黑激素清除羥基自由基的能力是谷胱甘肽的4倍、甘露醇的10倍、維生素E的2倍；④褪黑激素透過血腦屏障和分布在細胞膜、細胞質和細胞核，而維生素E及維生素C等則不能分布在細胞的所有部位；⑤褪黑激素屬自殺性抗氧化藥，不參與氧化-還原反應，故不會形成前氧化物。

    褪黑激素有無抗老年癡呆作用呢？我們采用APP695轉基因小鼠觀察到，10個月齡APP695轉基因小鼠有與AD類似的SP、NFT、神經元丟失和認知障礙的病理變化。長期應用褪黑激素10mg/kg可改善APP695Tg+/-小鼠行為學障礙，同時提高腦內的膽堿乙酰轉移酶（ChAT）活性，還可顯著地抑制Aβ的沉積和膠質細胞的異�；罨�。APP695Tg+/-小鼠皮層存在神經元的凋亡并發現腦中GFAP的表達增加，TrKA和鈣結合蛋白 D（Calbindin D)28K的表達明顯降低。提示此轉基因小鼠存在神經生長因子信號通路的異常和鈣緩沖的失調。抗凋亡基因bcl-2的表達明顯減弱，而凋亡基因caspase-3、Bax、Par-4的表達明顯增加。提示凋亡/生存平衡的失調介導了APP695Tg+/-小鼠皮層神經元的凋亡，褪黑激素可逆轉上述現象。

    3 干擾Aβ形成和沉積的藥物

    Aβ是由前體蛋白APP在加工修飾過程中經不同的剪切方式形成的39~43氨基酸殘基所組成,被認為是AD發病的主要原因之一。Aβ的前體APP含量減少，Aβ的生成也隨之減少。為減少APP的生成，可用抗體封閉或反義技術----反義DNA、反義RNA、反義寡核甘酸來抑制與其互補的特異基因或其mRNA。分泌酶中α-分泌酶酶切位點位于Aβ第16位賴氨酸和第17位亮氨酸之間，該位點的肽鍵發生水解不能形成Aβ,而β、γ-分泌酶酶解位點分別是Met671-Asp672和39~43區段某一肽鍵上，故可產生Aβ。選擇性地升高α-分泌酶或抑制β、γ-分泌酶的活性都能阻止Aβ的生成。由于APP的裂解主要在內吞小體-溶酶體系統內進行，找到合適的溶酶體抑制藥將有助于防止Aβ的生成。