新近推出的阿爾茨海默病診斷標準的臨床實用性

　　阿爾茨海默病（Alzheimer’disease，AD）是一種常見的、與老化密切相關的、以認知功能障礙為主要臨床特征的神經退行性疾病，其突出的神經病理改變是腦內相關區域的B-淀粉樣蛋白（B-amyloid，AB）沉積、神經原纖維纏結形成以及神經元的丟失和突觸數量減少等，在65歲以上的老年人口中AD發病率高達5%-8%，已成為嚴重危害老年人身心健康的主要疾病，給社會、家庭帶來沉重的經濟和心理負擔。

　　一、 AD診斷標準的發展現狀

　　長期以上，AD的早起診斷存在著很多的困難，其主要原因是患者“無癥狀”其生物學標志物的變化與“有癥狀”期的臨床表現之間存在很大的異質性。目前AD的臨床診斷依然沿用1984年美國國立神經病學-語言障礙-卒中研究所和AD及相關疾病學會（NINCDS-ADRDA）發布的AD臨床診斷標準。這個標準強調“認知功能損害程度一定要影響患者的日常生活能力和社會活動能力，AD的診斷才能成立”，確實給AD患者的早期識別、早期診斷和早期治療帶來了很大的困難。如果能夠充分認識揭示AD的疾病發展與可能出現的臨床表現之間的關聯性，臨床醫師就有可能從漫長的AD臨床前階段開始干預治療，從而為延緩疾病進展爭取到關鍵而又寶貴的治療時間窗。

　　隨著近20多年來分子遺傳學、神經生物化學和神經影像學的研究進展，人們對AD的發展過程有發展階段有了更新、更全面認識，對引起老年期癡呆的原因也有了更深入的了解。2007年，NINCDS-ADRDA在lancet Neurology上發表了供臨床研究用的診斷標準，首次把近年來的生物學標志物的研究成果作為客觀依據納入修訂的診斷標準中，該標準認為結合AD的核心癥狀（早期、顯著的情景記憶障礙）及任一輔助指標{大腦磁共振成像示內側顳葉萎縮，腦脊液內淀粉樣蛋白或tau蛋白含量異常、大腦正電子反射斷層掃描示大腦雙側顳葉糖代謝減低或淀粉樣蛋白沉積、直系親屬中有已證實的長染色體顯性遺傳突變所致癡呆}，即可作出AD的診斷。NINCDS-ADRDA診斷標準為AD的臨床診斷提供一個嶄新的視角，它強調了生物學標志物在AD診斷中的作用，但其臨床的適用性也因此受到了許多臨床醫師的質疑，因為其納入的生物學標志物并沒能覆蓋AD疾病發展的全過程。

　　二、 最新修訂版AD診斷標準的特點

　　從2009年開始，美國國立老化研究所與AD協會組織了一系列的專家協商會議，試圖制定一個能充分反映AD疾病發展過程、供臨床和科研使用的診斷標準。隨之由美國國立老化研究所與AD協會聯合牽頭組建了3個獨立的工作小組，分別進行AD癡呆診斷標準、AD源性輕度認知損害（MCI）診斷標準和AD臨床前階段診斷標準的制定工作，最后形成了1個推薦意見和3個獨立的診斷標準，并與2011年5月在Alzheimers&Dementia上正式發表。最近首都醫科大學宣武醫院神經內科的賈準進行了認真的翻譯，力圖及時地把AD研究領域的最新成果介紹給國內同行們，這將為我國AD臨床科學研究者開展高質量的相關研究提供有益的幫助，并為探索適合于我國AD患者的診斷標準奠定重要基礎。

　　將最新修訂版的AD診斷標準與1984年版的NINCDS-ADRDA診斷標準相比較，可見兩個顯著的差別：一是增加了能反映AD潛在疾病狀態的生物學標志物；二是編制了能體現AD不同認知障礙階段的診斷標準。由于AD神經病理改變與AD的臨場癥候群之間攢在著很大的異質性，為了在AD診斷標準中能更準確、客觀地進行表述，工作小組專家們針對AD的發展過程和發展階段分別提出AD病理生理過程（AD-P）和臨床階段（AD-C）兩個概念，試圖從語義上和概念上對兩者進行必要的區分。此外，還根據AD認知障礙程度從無到有、從輕到重的不同階段，提出了AD臨床前階段、AD源性MCI和AD癡呆等3個嶄新的概念。所謂AD臨床前階段指的是：“無任何癥狀、但有反映AD病理改變的生物學標志物的人群，或者有輕微的認知功能減退、但還不符合MCI臨床診斷標準的人群；而、AD源性MCI主要針對的是那些經過若干年時間可進展為AD癡呆的MCI患者；AD癡呆則包括不經典AD、典型AD和混合型AD等3中形式。

　　先前人們已經清楚的認識到：隨著AD-P的進展，認知功能障礙是逐步出現并加重的。因此，以往的診斷標準通常是以AD是一個臨床病理實體為前提，認為凡是滿足AD臨床診斷的患者，都應該存在相對應的AD病理改變。而實際上AD臨床表現和病理變化之間存在很大的不一致性，有廣泛AD神經病理變化的患者，如：1984年版的診斷標準嚴格遵循臨床-病理對應模式，不能反映AD在最終進展為癡呆之前改變逐漸積累的發展過程，特別是介于正常與癡呆之間的這種中間階段的AD病理變化情況，而修訂版的診斷標準則重點討論這種中間階段臨床表現和病理變化的特點，以及臨床變現和病理改變的不一致。

　　三、 特異性生物學標志物有助于AD的早期診斷

　　1984年版的AD診斷標準僅以臨床表現和病理學變化作為依據，然而近年來有關生物學標志物證據在臨床診斷中的應用越來越受到人們的普遍關注。通常人們把生物學標志物分為兩大類：一是反映AB沉積的生物學標志物，如：腦區異常淀粉樣蛋白的沉積和腦脊液中AB42的減低；二是反映神經元損害的生物學標志物，如：腦脊液中tau蛋白升高（總的tau蛋白和磷酸化的tau蛋白）、顳頂葉皮質脫氧葡萄糖攝入減少、海馬或顳頂葉的萎縮。確定用于臨床診斷的生物學標志物，不但需要與AD-P之間有很好的相關性，而且要求對AD診斷具有良好的特異性。修訂版中AD疾病發展的3個階段均提到了生物學標志物，但在每個階段，生物學標志物在診斷中所發揮的作用不盡相同。在AD臨床前階段，生物學標志物對幫助確立是否存在AD-P有著不可替代的作用；而在AD癡呆和AD源性MCI，患者的臨床表現對診斷最為重要，生物學標志物僅是輔助的支持性的證據。

　　四、 最新修訂版的AD診斷標準仍存在局限性

　　雖然反映ad-p和AD-C的新概念和新分期的提出，對制定新的AD診斷標準有著十分重要的意義，但是我們也要認識到目前劃分生物學標志物的正常和異常的界限值并不是太可靠，還需要進行更多的臨床研究來統一、規范和標準化生物學標志物的評估體系。此外，我們應該看到新的AD診斷標準的理論依據完全依賴于AB異常學說，但AB代謝異常僅是AD眾多的發病機制之一，并不能代表ad-p的全部。而且目前的臨床研究也尚未證實生物學標志物出現異常的老年人一定就會發展AD癡呆，因此，我們如果在無癥狀的臨床前期單純依據陽性的生物學標志物監測結果做出AD診斷，就極易造成部分人群臨床診斷上的錯誤。即便是正確診斷的那部分人群，從無癥狀的AD臨床前階段發展到AD癡呆大概需要10-20年的時間，然而目前還沒有更可靠的治療措施可提供臨床醫師采用，輕率地做出診斷無疑會引來不必要的醫學道道和倫理上的爭議。當然，新的AD診斷標準的頒布，在使AD的診斷獲得了直接證據的同時，也為AD的臨床診斷提出了更高的要求，生物學標志物監測將會直接增加患者的就醫成本，廣泛開展相關的生物學標志物診斷技術也將對現行的醫療體系產生一定的影響。

　　總之，新的AD診斷標準中所定義的AD疾病分期等概念，體現了AD疾病發展的全過程，并強調可以通過聯合檢測多種生物學標志物使得AD患者的早期識別和早期診斷得以實現。與之相應的是，AD治療的時間窗也隨之前移到認知損害癥狀出現前的“癥狀前”階段，從而有望通過早期干預更大限度的治療已存在AD分子病理變化的“正常”人，以延緩AD臨床病理過程的發展速度。因此，新的診斷標準的推廣和應用無疑將提高我國AD臨床研究水平，對廣大臨床醫師開展規范化的臨床治療活動也會有很好的知道作用。但是需要注意的是，AD新定義以及修訂后的研究診斷標準，由于諸多人種、地域和文化等差異，其科學和實踐價值還有待于進一步評判。我們既要重視生物學標準物在AD診斷中的價值，也不要忽略個體化的臨床癥狀對AD不可替代的重要作用。

　　來源：《中華神經科雜志》第五期 作者：張曉春

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