肝硬化失代償期：停用β受體阻滯劑需謹慎

　　非選擇性 β 受體阻滯劑（NSBB）在肝硬化失代償期尤其是頑固性腹水患者中的應用多年來備受爭議，目前國內外指南均推薦，頑固性腹水患者禁用 NSBB，那么，其理論依據和循證醫學證據是什么？而正在應用 NSBB 的患者何種情況下應停用？且看來自耶魯大學醫學院的 Garcia-Tsao 等近期在線發表于 Journal of Hepatology 的評述如何解答上述疑惑。

　　自 Lebrac 等在一項隨機對照試驗（RCT）中證實普萘洛爾可降低肝硬化和靜脈曲張出血患者的門脈壓力以來，近 20 余年 NSBB 一直是治療門脈高壓的主要方法。

　　研究者推測，普萘洛爾通過減少心輸出量來降低內臟血流從而達到降低門脈壓力的目的。而 Groszmann 等的研究證實，門脈高壓狀態主要與內臟血管擴張導致的門靜脈血流量增加有關，與是否形成側支循環無關。上述研究同時證明，普萘洛爾降低門脈壓力是通過阻斷 β- 2 腎上腺素受體從而反射性興奮 α 腎上腺素受體，引起內臟血管收縮。

　　隨后，有大量研究證實了普萘洛爾及其他 NSBB 在靜脈曲張出血的一級預防和二級預防中的臨床療效。目前推薦一級預防應用 NSBB 或套扎術，而推薦二級預防聯合應用 NSBB 和套扎術。然而，套扎術僅在與 NSBB 聯合應用時方能起到最好效果。一項薈萃分析的結果顯示單獨 NSBB 治療在預防再出血方面的療效幾乎等同于 NSBB 聯合套扎術。考慮與套扎術為局部治療，無法影響導致門脈高壓的病理機制有關。

　　NSBB 誘導的門脈壓力下降不僅能降低靜脈曲張出血的發生率，亦能降低肝硬化的其他并發癥如腹水、肝性腦病的發生率，從而提高患者生存率。

　　已有 RCT 比較了代償期及失代償期肝硬化患者應用 NSBB 在預防出血療效方面的差異。

　　結果發現，病情更重的患者（Child-Pugh 評分平均 10.4）應用 NSBB 的獲益可能更多，此與肝硬化不同時期病理機制不同有關。代償期肝硬化的主要機制為門脈高壓，而失代償期肝硬化的主要機制為內臟及全身血管擴張（NSBB 作用靶點）。循環紊亂在失代償的患者中更為突出，主要表現為頑固性腹水。在此階段，器官灌注主要依賴于心輸出量及正常血壓的維持。

　　近期，Serste 等進行的一項單中心觀察性研究中，顯示應用普萘洛爾者有更高的死亡率 。然而，該研究雖為前瞻性研究，但未校正混雜因素，且應用普萘洛爾的患者病情更重。隨后由 Mandorfer 等進行的單中心回顧性研究并未能證實在頑固性腹水患者中應用 NSBB 可加重病情，但發現在診斷自發性腹膜炎時應用 NSBB 與肝腎綜合征的發生率及死亡率升高相關。

　　NSBB 導致死亡率升高的原因可能為其降低心輸出量，導致頑固性腹水患者中本已不穩定的血流動力學狀態進一步紊亂，最終導致器官灌注減少及死亡。此作用在平均動脈壓低的患者中更為顯著。

　　根據以上研究的結果得出的「窗口」理論受到了廣大臨床醫師的追捧，即當患者出現頑固性腹水時不應繼續應用 NSBB。為此，很多患者在尚未出現頑固性腹水或循環紊亂時即被迫停用 NSBB，而臨床醫師認為作此決策正是「將患者的利益置于首位」。

　　然而，近期的 2 項研究對以上觀點提出了挑戰。Leithead 等一項單中心觀察性研究納入了 322 例肝硬化腹水、等待肝移植的患者，結果顯示應用 NSBB 的患者較不應用者死亡率更低。由于兩組之間的基線特征有所不同，研究者進行了傾向評分匹配，得出了相同的結論：即使在頑固性腹水患者中，應用 NSBB 可降低死亡率。

　　另一項研究為 Bossen 等進行的包含 3 項研究腹水治療方法的大型多中心 RCT 的因果分析，結果顯示 NSBB 并未導致頑固性腹水的死亡率升高。值得注意的是，該研究中患者的 MELD 評分較其他已知相關研究更低，且經隨訪發現停用了 NSBB 的患者，死亡率更高。

　　Mookerjee 等的研究支持在「更進一步」失代償的肝硬化患者中應用 NSBB，該研究包含了最為嚴重的肝硬化患者，即慢加急性肝衰竭（ACLF），并證實 ACLF 患者可從應用 NSBB 中獲益。隱性（細菌易位）和顯性感染均為誘發 ACLF 的因素。研究者們同時對 NSBB 的免疫調節作用以及減少腸道細菌易位的作用進行了研究，發現 NSBB 可通過增加腸道蠕動來降低腸道細菌易位。

　　多個研究均證實，即使在終末期肝硬化患者中應用 NSBB 仍可獲益 ，然而，有關 NSBB 對腹水患者生存率的作用方面的研究，因其不是 RCT 而可信度下降。在可信度高的 RCT 出現之前，仍應遵循目前指南推薦的「當肝硬化腹水患者出現低血壓及有器官灌注減少的證據時，應停用 NSBB」。

　　綜上，在失代償期肝硬化患者中，停用（或有指征時不開始應用）NSBB 前應慎重考慮，唯有如此，方可真正做到「將患者的利益置于首位」。(資料來源：丁香園)

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