戊型肝炎疫苗益可寧研發現狀及未來展望

　　目前戊型肝炎疫苗研發管線產品較少，研究主要集中在重組蛋白疫苗和DNA疫苗的研究。戊型肝炎疫苗益可寧(Hecolin)2012年在中國上市，這是全球首個上市的戊型肝炎疫苗。

　　由肝炎病毒引起的病毒性肝炎，有甲型、乙型、丙型、丁型及戊型之分。戊型肝炎也稱戊肝，是一種由RNA病毒引起的急性病毒性肝炎，在美國等發達國家較為少見，但是在孟加拉、印度、巴基斯坦、墨西哥、非洲和中國等發展中國家比較流行，它是導致嚴重肝臟問題的主要原因。

　　消化道傳播是戊型肝炎最常見途徑，包括因糞便污染生活用水而造成的水源傳播;由感染HEV 的動物內臟或肉制品、糞便或水源污染食物以及刀具和案板等廚具生熟不分導致的食源傳播等。

　　人體對HEV 普遍易感，各年齡段人群均可感染發病。接種疫苗是個體防護的最直接和最有效的手段。

　　目前戊型肝炎疫苗研發管線產品較少，研究主要集中在重組蛋白疫苗和DNA疫苗的研究。廈門大學國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術研究中心研發的戊型肝炎疫苗益可寧(Hecolin)2012年在中國上市，這是全球首個上市的戊型肝炎疫苗。

　　美國Walter Reed Army Institute和葛蘭素史克公司研發的戊型肝炎疫苗rHEV vaccine 處于II期臨床研究階段;中國中國長春生物制品研究所研發的HEV P179 和美國Genelabs公司、葛蘭素史克公司研發的Healive處于I期臨床階段。

　　中國上市的戊型肝炎疫苗益可寧(Hecolin)

　　2011年廈門大學國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術研究中心研發的重組戊型肝炎疫苗(大腸埃希菌)益可寧(Hecolin)獲得中國國家食品藥品監管局頒發的一類新藥證書和生產批件，2012年10月27日正式上市。

　　益可寧(Hecolin)是國際上第一個批準的戊型肝炎疫苗。該戊型肝炎疫苗的原理是利用大腸桿菌表達系統表達戊肝病毒衣殼蛋白，再將經過純化的多個衣殼蛋白組成具有高度復雜結構的病毒樣顆粒。

　　由于該病毒樣顆粒與天然病毒結構高度類似，擁有大量的免疫優勢表位，因此其免疫人體后，可以刺激機體產生大量的可阻斷戊肝病毒入侵的抗體。

　　處于II期臨床研究的戊型肝炎疫苗

　　由美國Walter Reed Army Institute 、美國Genelabs公司、葛蘭素史克和美國國立衛生研究所聯合研發的戊型肝炎疫苗rHEV vaccine目前處于II期臨床研究階段。由于尼泊爾每年均有戊型肝炎疫情暴發，因此由美國Walter Reed Army Institute和尼泊爾皇家陸軍醫學部聯合開展臨床試驗。

　　該疫苗的I期臨床試驗分別在美國和尼泊爾開展;II期臨床試驗在尼泊爾展開。2007年3月的出版的《新英格蘭雜志》發表了rHEV vaccine的II期臨床研究結果(ClinicalTrials.gov number, NCT00287469)。該試驗采用隨機、雙盲、安慰劑對照的方法進行疫苗試驗,納入 2000名健康易感染HEV的成年尼泊爾士兵。

　　其中疫苗組在6個月中接受3次疫苗注射, 安慰劑對照組則接受安慰劑注射。受試者最后一次注射疫苗后隨訪18個月。研究結果顯示，接受全程疫苗注射的人中, 有3 人發病, 而接受安慰劑注射者有66人發病, 證明保護率達96%。通過I期和II期臨床試驗顯示, 該疫苗具有安全性和免疫原性并能保護人類免于HEV的感染。

　　處于I期臨床研究的戊型肝炎疫苗

　　目前中國長春生物制品研究所研發的戊型肝炎疫苗HEV P179處于I期臨床研究;美國Genelabs公司和葛蘭素史克研發的戊型肝炎疫苗GL-438 處于I期臨床研究。

　　丙肝疫苗研發的機遇與挑戰

　　近年來我國丙肝病例不斷增加

　　丙型肝炎病毒(Hepatitic C virus, HCV)屬黃病毒科(Flaviviridae)、肝炎病毒屬(hepacivirus)，為單股正鏈RNA病毒。目前全球約1.85億人感染HCV，其中1.3-1.7億為慢性感染，每年有35萬人死于丙型肝炎導致的肝硬化和肝癌。我國是丙型肝炎感染人數最多的國家，有近3千萬HCV感染者，尤其近年來我國丙肝病例不斷增加，對公共衛生構成了沉重的負擔。

　　近年來，隨著多種針對HCV的抗病毒藥物(direct-acting antiviral agents, DAA)的上市，丙型肝炎治療發生了革命性的進步，新上市的抗病毒藥將丙型肝炎的SVR提高到95%以上，讓人們看到了根除HCV的希望。

　　盡管如此，昂貴的藥物價格($70,000-110,000/療程)使大部分病人無法承擔，很難被納入醫療保險的范圍。預防性疫苗的廣泛接種在天花、脊髓灰質炎的根除過程中扮演了至關重要的角色，但是目前沒有針對HCV的疫苗;因此開發有效的預防性疫苗從而阻斷新發感染，成為丙肝研究的重中之重。

　　NSR發表的由中國科學院上海巴斯德研究所李大鵬、黃忠教授和鐘勁教授聯合撰寫的綜述文章“Hepatitis C virus vaccine development: old challenges and new opportunities”主要從丙肝病毒的病毒學和免疫學角度介紹了在丙肝病毒疫苗研發中的難題與研究進展，包括抗體反應和細胞免疫反應的誘導、細胞模型與動物模型的開發等，并歸納了目前處于臨床實驗階段的疫苗及其前景，最后對理想的丙肝疫苗提出了展望。

　　該文總結了HCV感染在人體中引起的免疫反應。由于HCV通過各種機制逃避天然免疫反應，大部分病人未能在感染初期產生有效的免疫反應而轉為慢性感染，隨后由于HCV基因組的高變性，新產生的病毒能夠逃逸獲得性免疫反應。

　　尤其是中和抗體;然而仍有20-25%的病人可以通過在早期產生中和抗體和T細胞免疫反應自發清除HCV感染，說明了在感染早期中和抗體對于抵抗感染的重要性，這也是預防性疫苗研究的目標主要方向。

　　從發現HCV開始，研究人員就在試圖開發疫苗。然而由于各種細胞模型和動物模型的缺乏，疫苗研究舉步維艱。2005年，HCV細胞培養模型的建立帶了這一領域革命性的突破，使得研究人員能夠在體外細胞培養中對疫苗誘導的中和抗體進行中和實驗評價。

　　動物模型方面，黑猩猩是最接近人類的感染模型，能建立HCV急性感染和慢性感染。但隨著動物倫理的發展，黑猩猩體內的疫苗保護實驗已經被全面禁止。人肝臟細胞移植小鼠由于缺乏完整的免疫系統，只能進行被動免疫實驗。

　　2013年起建立的HCV受體人源化轉基因小鼠，能夠允許HCV病毒的進入，并通過活體成像對感染進行定量，是第一個能夠進行主動免疫實驗的小動物模型，極大地便利了基于中和抗體的HCV疫苗評價。

　　目前臨床實驗階段的預防性疫苗有三種。第一是基于包膜蛋白E1/E2的重組亞單位疫苗，能夠誘導中和抗體;另外兩種是基于重組腺病毒以及痘病毒載體疫苗，表達非結構蛋白，在人體內誘導細胞免疫反應。

　　盡管如此，產量、成本以及中和抗體的廣度仍是目前預防性疫苗領域存在的問題，也可能對疫苗上市產生影響。

　　本文還對理想的丙肝疫苗提出了展望。由于治療藥物DAA的廣泛應用，治療性疫苗盡管可以作為備選與其他藥物聯合使用。但其重要性受到很大沖擊。但預防性疫苗仍然應是未來丙肝病毒全球防控的重要工具。

　　因此，最理想的丙肝疫苗應該組成簡單，成本低廉，易于大規模生產，能同時誘導廣譜中和抗體和細胞免疫反應，并能誘導長期甚至終生免疫記憶。這也是在HCV疫苗研發過程中需要設法實現的目標。

　　資料來源：新康界

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