強生 Darzalex 獲歐盟批準用于多發性骨髓瘤二線治療

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　　美國醫藥巨頭強生（JNJ）腫瘤管線近日在歐盟監管方面傳來喜訊。歐盟委員會（EC）已批準擴大靶向抗癌藥 Darzalex（daratumumab）現有的適應癥，用于多發性骨髓瘤（MM）的二線治療，具體為：將 Darzalex 聯合標準護理方案【lenalidomide（來那度胺，一種免疫調節劑）+ 地塞米松（dexamethasone，一種激素）】或【硼替佐米（bortezomib，一種蛋白酶抑制劑）+ 地塞米松】，用于既往接受至少一種方案治療失敗的多發性骨髓瘤（MM）成人患者。

　　在歐盟，Darzalex 于 2016 年 5 月首次獲批，作為一種單藥療法用于既往接受治療（既往療法包括：一種蛋白酶抑制劑 PI 和一種免疫調節劑 IMiD）且最后一次治療后被證實病情進展的復發性和難治性多發性骨髓瘤成人患者。在美國方面，Darzalex 于 2015 年 11 月首次獲批，作為一種單藥療法用于多發性骨髓瘤的三、線治療；去年底，FDA 進一步批準 Darzalex 聯合上述 2 種標準護理方案（來那度胺 + 地塞米松，硼替佐米 + 地塞米松）用于多發性骨髓瘤（MM）的二線治療。

　　此次歐盟批準 Darzalex 用于二線治療，是基于 2 個 III 期臨床研究 POLLUX（MMY3003）和 CASTOR（MMY3004）的數據，這 2 個研究均在既往接受過至少一次治療的多發性骨髓瘤成人患者中開展。來自 POLLUX（MMY3003）研究的數據顯示，與來那度胺 + 地塞米松二聯療法相比，Darzalex+ 來那度胺 + 地塞米松三聯療法使疾病進展或死亡風險顯著降低 63%（p＜0.001）。自 CASTOR（MMY3004）研究的數據顯示，與硼替佐米 + 地塞米松二聯療法相比，Darzalex+ 硼替佐米 + 地塞米松三聯療法使疾病進展或死亡風險顯著降低 61%（p＜0.001）。

　　這 2 個研究中，Darzalex 聯合標準護理方案的安全性與 Darzalex 單藥研究及標準護理方案研究中的安全性一致。POLLUX（MMY3003）研究中，Darzalex 聯合來那度胺 + 地塞米松治療期間發生的最常見 3 級或 4 級不良事件包括中性粒細胞減少（51.9%）、血小板減少（12.7%）、貧血（12.4%）；Darzalex 治療相關的輸液反應發生于 47.7% 的患者，大多數為 1 級或 2 級。CASTOR（MMY3004）研究中，Darzalex 聯合硼替佐米 + 地塞米松治療期間發生的最常見 3 級或 4 級不良事件包括血小板減少（45.3%）、貧血（14.4%）、中性粒細胞減少（12.8%）；Darzalex 治療相關的輸液反應發生于 98.2% 的患者，大多數為 1 級或 2 級并且發生在首次輸液時，3 級發生于 8.6% 的患者。

　　Darzalex 臨床研究的研究員、丹麥瓦埃勒醫院醫師 Torben Plesner 表示，來自 POLLUX 研究和 CASTOR 研究的數據均證明，與標準護理方案相比，Darzalex 聯合標準護理方案使無進展生存期（PFS）顯著延長，同時使疾病進展或死亡風險顯著降低。這些數據表明，Darzalex 與蛋白酶體抑制劑或免疫調節劑聯合用藥有望為既往接受一線或多線治療的多發性骨髓瘤（MM）患者群體帶來臨床受益。

　　多發性骨髓瘤（MM）是一種起源于骨髓的血液系統惡性腫瘤，無法治愈且復發率很高，其特征為漿細胞過度增殖。該病是第二大最常見血液系統腫瘤，通常影響 65 歲以上老年群體，男性比女性更為常見。據估計，在 2012 年，全球發生了大約 3.9 萬新發病例。根據最新的 5 年生存數據（2000-2007），在整個歐洲，多達一半的新診患者生存時間不足 5 年，大約 29% 的患者會在確診后一年內死亡。接受治療后病情雖然可能得到緩解，但不幸的是，由于目前尚無治愈該病的藥物，絕大多數患者會經歷病情復發。盡管有一部分患者事實上并不表現出癥狀，但大多數患者是由于包括骨骼問題、血象低、血鈣升高、腎臟問題或感染等癥狀確診。接受標準療法（包括蛋白酶體抑制劑和免疫調節劑）治療后病情復發的患者，臨床治療選擇非常有限，預后極差。

　　Darzalex 是全球獲批上市的首個 CD38 靶向性、溶細胞性抗體藥物，具有廣譜殺傷活性，可靶向結合多發性骨髓瘤及多種實體瘤細胞表�]高度表達的跨膜胞外酶 CD38 分子，通過多種免疫介導的作用機制誘導腫瘤細胞的快速死亡，包括補體依賴性細胞毒作用（CDC）、抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（ADCC）、抗體依賴性細胞介導的吞噬作用（ADCP）以及通過細胞凋亡（apoptosis）。此外，Darzalex 也表現出免疫調節作用，通過減少腫瘤微環境中的免疫抑制細胞數量（包括調節性 T 細胞 [T-regs]、調節性 B 細胞 [T-regs]、髓源性抑制細胞）促進腫瘤細胞的死亡。

　　目前，強生正在推進一項全面的臨床開發項目，調查 Darzalex 在橫跨一系列治療背景的多發性骨髓瘤中的潛力，該項目中包括 5 個 III 期臨床研究。Darzalex 是強生大力開發的一款產品，除了多發性骨髓瘤之外，Darzalex 也有潛力治療高表達 CD38 分子的其他類型腫瘤，包括彌漫性大 B 細胞淋巴癌（DLBCL）、慢性淋巴細胞白血病（CLL）、急性淋巴細胞白血病（ALL）、漿細胞性白血病（PCL）、急性髓性白血病（AML）、濾泡性淋巴瘤（FL）和套細胞淋巴瘤（MCL）等。評估 Darzalex 治療這些惡性腫瘤或癌前疾病的額外研究正在開展或正在計劃中。

　　今年 1 月初，腫瘤免疫治療巨頭百時美施貴寶（BMS）與強生達成戰略合作，查 PD- 1 免疫療法 Opdivo 聯合 Darzalex 治療血液學惡性腫瘤和多種實體瘤，包括多發性骨髓瘤（MM）、非小細胞肺癌（NSCLC）、胰腺癌、結直腸癌（CRC）、三陰乳腺癌（TNBC）和頭頸部癌。此次合作，將進一步加快雙方在血液學腫瘤和實體腫瘤領域的迅速擴張。（來源生物谷 ）

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