2019CSCO | 中國首個非胰腺神經內分泌瘤靶向藥索凡替尼嶄露頭角！

　　神經內分泌瘤（NET）起源于與神經系統相互作用的細胞或產生激素的腺體。神經內分泌瘤可起源于體內很多部位，最常見于消化道或肺部，可為良性或惡性腫瘤。按照起源，神經內分泌瘤通常分為胰腺神經內分泌瘤和非胰腺神經內分泌。在中國，2018年約有65,600例神經內分泌瘤新診斷病例。按照美國的發病率與流行率比例（incidencetoprevalenceratio）估算，中國總共或有高達490,000名神經內分泌瘤患者。數據顯示，1954-2011年間，我國胃腸胰神經內分泌腫瘤臨床誤診率高達55.1%。除了誤診率高，其臨床治療空白也十分明顯。目前有效的靶向治療藥物僅能針對其中部分患者，許多患者仍然缺乏安全有效、有充足循證醫學證據支持的治療選擇。2019年6月14日，中國新藥研發企業和記黃埔醫藥自主設計、合成，并在全球進行臨床開發的靶向抗腫瘤新藥索凡替尼III期臨床試驗提前達到主要研究終點，研究提前終止。

　　9月20日，和記黃埔醫藥在2019年CSCO召開之際舉辦了“索凡替尼在神經內分泌腫瘤的治療進展”衛星會暨媒體見面會，解放軍總醫院第五醫學中心徐建明教授與北京大學腫瘤醫院沈琳教授擔任大會主席，多位專家共同探討索凡替尼13年的研發歷程及對于本土醫藥創新、神經內分泌腫瘤患者治療的啟示意義。

　　索凡替尼獨特的作用機制及其在治療神經內分泌瘤中的探索

　　CSF-1R是TAM存活及發揮功能的重要信號通路，而TAM的浸潤與NET疾病的進展及預后相關。同時，CSF-1R參與了VEGF/VEGFR抑制劑治療后的腫瘤血管的重建，可能是耐藥機制之一。因此，抑制CSF-1R有助于增強療效，延緩耐藥。索凡替尼（亦稱為HMPL-012）是一種新型的口服抗血管生成-免疫逃逸激酶抑制劑，可通過抑制血管內皮生長因子受體（VEGFR）和成纖維細胞生長因子受體（FGFR）來抑制血管生成，索凡替尼也可抑制集落刺激因子-1受體（CSF-1R），通過抑制CSF-1R可調節腫瘤相關巨噬細胞，促進機體對腫瘤細胞的免疫應答。因為具有這種同時抑制腫瘤血管生成和免疫逃逸的作用機制，索凡替尼可能非常適合與其免疫療法聯用。索凡替尼針對神經內分泌瘤的療效與其特異性作用機制相關，歷時13年的研究，期待索凡替尼更進一步的臨床研究，特別是與免疫檢查點抑制劑的聯合用藥，希望給患者帶來更好的獲益。

　　NENs總體發病率迅速增長，胃腸胰神經內分泌腫瘤（GEP-NEN）是最常見的NEN類型，與歐美人群不同，中國人群好發于胰腺、直腸、肺、胃，原發于小腸者較少見。不同原發部位與疾病分期、病理分級，其中位OS各異。研究顯示，疾病分期越早中位生存時間越久，反之則中位生存越短；G1/G2NET患者的中位生存期較G3明顯較長。NET嚴重影響患者的生活質量，由于大多數GEP-NEN臨床表現出現較晚以及常規腫瘤標記物在GEP-NEN中的局限性，約50%的患者在診斷時腫瘤已為晚期。由于NETs的罕見性和異質性，目前臨床診斷和治療還存在很多問題，多學科會診方式是此類患者的最優診療模式。中國GEP-NET專家共識建議：NEN治療為在個體化基礎上的多學科綜合治療，主要治療有手術治療、術后治療、肝臟局部治療，無法手術切除的局部晚期及轉移性NENs的藥物治療（生物治療、靶向治療、PRRT、全身化療）。

　　雖然神經內分泌腫瘤的疾病診治已取得進展，但非胰腺NET的診治較胰腺NET更滯后。生長抑素類似物可有效控制激素綜合征和腫瘤生長，但一線進展后仍無標準治療方案；靶向治療藥物對晚期NET療效確切，但國內尚無治療非胰腺NET的靶向藥物；在中國，某些化療藥只被批準用于有限的PNETs治療，PRRP尚無批準。索凡替尼在非胰腺神經內分泌瘤中的研究已有良好的效果，值得期待。

　　目前，EP-NENs的治療方法比較局限且效果欠佳，亟需更新的治療手段來提高患者生存，新型的口服抗血管生成-免疫逃逸激酶抑制劑，索凡替尼在EP-NENs中嶄露頭角。索凡替尼能有效抑制VEGFR(1/2/3)、FGFR1和CSF1R活從而抑制血管內皮細胞增殖、管腔形成等功能，最終通過抑制腫瘤新生血管的形成而抑制腫瘤生長。

　　I期劑量遞增臨床研究中，在可評估的G1/G2NENs中，ORR達44.4%，DCR達100%，中位PFS約14.9個月。索凡替尼對不同來源的晚期NENs患者均表現出較好的療效。常見AE有高血壓、蛋白尿、肝功能異常、腹瀉等，發生率和嚴重程度與同類VEGFR靶向藥物相似。綜合以上數據，支持索凡替尼300mgQD口服，連續給藥的治療方式在晚期神經內分泌瘤患者中進行進一步研究。

　　在晚期G1/G2NET的Ib/II期臨床研究中，索凡替尼印證了相似的療效趨勢和良好的安全性:索凡替尼治療EP-NENs療效較好；抗血管生成藥物(舒尼替尼/法米替尼)治療失敗的患者中顯示出抗腫瘤活性；在ITT患者中，EP-NENs組的中位PFS達13.4個月；在晚期NENs患者中耐受性較好，不良反應易處理，且皮膚反應不常見。

　　索凡替尼以晚期非胰腺神經內分泌瘤為適應癥的Ⅲ期關鍵性研究SANET--ep預設的中期分析已經完成，經獨立數據監察委員會(IDMC)評估，該研究已達到主要臨床終點：無進展生存期(PFS)，因此獨立數據監察委員會推薦提前終止研究，研究結果將在2019ESMO年會公布。

　　李教授總結指出：①索凡替尼選擇性抑制VEGFR1-3，FGFR1和CSF1R，在臨床前模型中，索凡替尼顯示對腫瘤血管生長和免疫浸潤的抑制作用。②索凡替尼的多個早期臨床研究顯示，索凡替尼臨床安全性可控、耐受性良好，一些其它同類藥物的常見不良反應，如手足綜合征，在索凡替尼研究中發生率明顯較低。③索凡替尼I期臨床試驗擴展期研究在晚期神經內分泌瘤患者中表現出較高的有效率，客觀緩解率達15%-38.1%，疾病控制率達到86%-90%，中位無進展生存期達13.4-19.4個月。④基于晚期神經內分泌瘤治療的臨床期和Ib/II期的結，支持索凡替尼300mgQD口服，連續給藥在晚期神經內分泌瘤患者中進行III期確證性研究，針對非胰腺來源神經內分泌腫瘤的研究已提前達到研究終點。

　　學術會議分享之后，索凡替尼III期臨床研究主要研究者徐建明教授、沈琳教授、和記黃埔醫藥王清梅博士共同出席媒體見面會，與多家媒體深入探討交流。

　　索凡替尼是的全球首個在晚期非胰腺神經內分泌瘤人群中獲得確證性治療效果的VEGFR抑制劑，也是全球首個針對中國神經內分泌腫瘤患者的III期注冊性臨床試驗，同時是國內首個因良好療效達到研究終點而提前終止的III期抗腫瘤治療臨床研究。徐建明教授介紹到，III期研究結果將于9月29日歐洲腫瘤內科學會年會（ESMO）上以口頭報告的形式公布，敬請期待！

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