惠妥滋-是一種可抑制HIV病毒繁衍的藥物

惠妥滋 片劑
Videx       
    
 
制造商
百時美施貴寶
上海施貴寶
 
 
性狀   
去羥肌苷的化學名為2'''',3''''- 雙脫氧次黃嘌呤核苷，為白色結晶粉末，其分子式為C10H12N4O3，分子量為236.2。去羥肌苷在25°C（pH=6）時的溶解度約為27.3 mg/mL，在酸性溶液中不穩定，如在pH<3和37°C時，2分鐘內就有10%的去羥肌苷降解為次黃嘌呤。
去羥肌苷咀嚼/分散緩沖片為圓形，類白色至淡桔/黃色，表面有斑點，橙味，一面刻有“VIDEX”字樣，另一面刻有產品的規格，每片中所含的緩沖劑為碳酸鈣和氫氧化鎂，此外尚含無活性成分天冬酰胺、山梨醇、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂等。 
 
藥理作用   
去羥肌苷是人工合成的核苷類藥物，與天然的腺苷相比，后者的3''''-羥基變為氫。去羥肌苷被細胞激酶磷酸化后形成有活性的代謝物5''''-三磷酸雙脫氧腺苷，它能抑制HIV逆轉錄酶，其機制包括與自然底物三磷酸脫氧腺苷競爭，以及滲入至病毒DNA，終止DNA鏈的延長。
微生物學 體外HIV敏感性 ：使用HIV-1感染的成淋巴細胞系和單核細胞/巨噬細胞培養，測定本藥體外抗病毒活性。在成淋巴細胞系，50%抑制病毒復制的藥物濃度（IC50）范圍在2.5-10 uM之間（1uM=0.24 ug/mL）。同樣，對于單核細胞/巨噬細胞培養，IC50范圍在0.01-0.1 uM之間。盡管體外HIV對去羥肌苷的敏感性已確定，去羥肌苷對人體內HIV復制的抑制作用尚不明確。
耐藥性 ：從體外和經去羥肌苷治療的病人中都分離出了對去羥肌苷敏感性減弱的HIV-1病毒。對去羥肌苷治療的病人中分離出的HIV病毒進行遺傳分析，發現其逆轉錄酶中有三個氨基酸發生了突變，即K65R、L74V和M184V。臨床分離株L74V的突變發生率最高。對接受去羥肌苷單藥治療6-24個月的60例病人（其中有些患者先前曾接受過齊多夫定治療）中分離出HIV-1病毒進行表型分析發現，60個患者中有10個患者，其病毒對去羥肌苷的體外敏感性減弱了10倍。臨床上分離出的敏感性降低的病毒，或多或少都發生了與去羥肌苷相關的突變。至于遺傳型與表型在臨床的相關性，目前尚未確定。
交叉耐藥 ：經齊多夫定和去羥肌苷聯合治療后，39例病人中分離出HIV-1病毒，其中有2例在體外對齊多夫定、去羥肌苷、扎西他濱和拉米夫定的敏感性降低。這些分離出的病毒在逆轉錄酶中有五個突變，即A62V、V751、F77L、F116Y和Q151M。這些發現的臨床意義尚不明確。
臨床研究 聯合用藥 ：為期48周的開放隨機研究入選了756個初次接受治療的患者，比較本藥（400 mg qd）、司坦夫定和nalfinavir合用，與齊多夫定、拉米夫定和nalfinavir合用的治療情況。387例患者的研究結果表明，經24周治療后，血清HIV的RNA水平低于每毫升400個復制數和CD4細胞增加的患者比例相似。另外，多中心開放、隨機的臨床研究STAR2，對205名首次接受治療的患者比較了本藥加用司坦夫定和茚地那韋與齊多夫定加用拉米夫定和茚地那韋兩種治療方案，結果顯示，在48周內，無論是HIV的RNA抑制程度，還是CD4細胞的增加，兩種治療方案作用相同。
單一療法 ：兩項隨機雙盲研究分別入選了617例和913例有HIV癥狀或已接受治療1年以上的病例，比較本藥（每日2次）和齊多夫定（每日3次）的療效。結果表明，在初次接受治療的患者中，兩者對HIV疾病的進展作用相同 ；接受本藥治療的患者死亡率為26%，接受齊多夫定治療的患者死亡率為21%。先前接受過齊多夫定治療的患者，轉為去羥肌苷治療，其HIV疾病進展和死亡率（32%）比齊多夫定（41%）低。然而，兩組的存活率相同。
另有一項隨機雙盲研究入選了831例兒童患者，這些患者已接受齊多夫定（180 mg/m2，每6小時1次），去羥肌苷（120 mg/m2，每12小時1次）或齊多夫定（120 mg/m2，每6小時1次）加用去羥肌苷（90 mg/m2，每12小時1次）一年半以上的治療。與齊多夫定單藥治療比較，本藥治療或本藥與齊多夫定合用的患者，其HIV疾病的進展和死亡率較低。 
 
藥代動力學   
表1總結了去羥肌苷的藥物代謝動力學各項參數。去羥肌苷吸收迅速，口服給藥后一般在0.25-1.5小時內達血藥峰濃度。在50-400 mg劑量范圍內，去羥肌苷的血漿濃度與劑量成正比。穩態藥物代謝動力學參數與一次給藥的數據無明顯差異。體外試驗表明，去羥肌苷與血清蛋白的結合率弱（<5%）。體外和動物實驗表明，去羥肌苷在人體內的代謝與內源性嘌呤的代謝一樣。

食物對去羥肌苷吸收的影響 ：用餐2小時以后服用去羥肌苷片劑，去羥肌苷的血漿峰濃度（Cmax）和藥時曲線下面積（AUC）降低55%。用餐30分鐘以前服用去羥肌苷片劑，其生物利用度無明顯變化。因此，應在用餐30分鐘以前或在用餐2小時以后，空腹服用本藥。
腎功能不全 ：建議對肌酐清除率降低或在接受血透治療的患者調整本藥的用量。有兩項研究表明，隨著肌酐清除率降低，口服去羥肌苷的表觀清除率下降，而終末清除半衰期相應延長（見表2）。口服后，在腹膜透析液中，未檢測到去羥肌苷（n=6） ；3-4 小時內，血液透析液的去羥肌苷回收率從0.6%-7.4%（n=5）。去羥肌苷的絕對生物利用度不受透析影響。

兒童 ：本藥在兒童的藥代動力學研究是在平均年齡為0.71-18.9歲的HIV感染兒童中進行的（見表1）。總的來說，大于0.7歲的兒童，其去羥肌苷的藥代動力學與成人的相同。在80-180 mg/m2的口服劑量范圍內，去羥肌苷的血漿濃度與劑量成正比。
老年人 ：尚未研究在大于65歲的患者中，去羥肌苷的藥代動力學。
性別 ：尚未研究在不同性別的患者中，去羥肌苷的藥代動力學。 
 
毒理研究   
小鼠和大鼠的為期大于90天的長期毒性實驗中發現，當去羥肌苷劑量相當于人的吸收劑量的1.2-12倍時，引起劑量-限制性骨骼肌肉毒性。而在狗的長期毒性實驗中，未發現此毒性。目前尚不明確此發現與人服用去羥肌苷是否會發生肌肉病變的相關性。然而，已有報道服用本藥或其它核苷類藥物會發生肌肉病變。
致癌、致畸性及對生育能力的影響 一項去羥肌苷對小鼠和大鼠的終身致癌作用的研究，為期分別為22和24個月。在小鼠實驗中，不論雌雄，去羥肌苷的初始劑量均為120、800和1200 mg/kg/日，8個月后，雌性小鼠的劑量減少為120、210和210 mg/kg/日，雄性小鼠的劑量減少為120、300和600 mg/kg/日。雌性小鼠不能耐受兩個較高劑量，雄性小鼠不能耐受最高劑量。按相對AUC比較，雌性小鼠所用的小劑量，相當于人用最高劑量的0.68倍，雄性小鼠所用的小劑量相當于人用最高劑量的1.7倍。在大鼠實驗中，去羥肌苷的初始劑量為100、250和11000 mg/kg/日，18個月后，高劑量減少為500 mg/kg/日。雌雄兩性大鼠所用的高劑量相當于人用最高劑量的3倍。即使使用最大耐受劑量，去羥肌苷均不會增加小鼠或大鼠腫瘤的發生率。
去羥肌苷在以下遺傳毒性實驗中呈陽性 ：大腸桿菌測試株WP2uvrA細菌突變實驗 ；L5178Y/TK≥ (greater than or equal to) 小鼠淋巴細胞瘤哺乳類細胞基因突變實驗 ；人類淋巴細胞培養的體外染色體畸變實驗 ；中國倉鼠肺細胞的體外染色體畸變實驗 ；BALB/c3T3體外轉型實驗。在Ames沙門氏菌突變實驗和大鼠、小鼠體內微核試驗中，未發現突變。 
 
適應癥   
與其他抗病毒藥物聯合使用，用于治療Ⅰ型HIV感染。 
 
用法用量   
成人 ：逯?ge; (greater than or equal to) 60 kg者，推薦劑量為200 mg bid或400 mg qd。體重<60 kg者，推薦劑量為125 mg bid或250 mg qd。
兒童 ：推薦劑量為120 mg/m2，每日2次。兒童每日1次的治療方案尚未確定。
本藥應在餐前至少30分鐘給藥，或在進食2小時后空腹服用。無論是每日1次還是每日2次，為提供足夠的緩沖液以防止去羥肌苷在胃內被酸降解，每次至少應服用2片相應的劑量。200 mg規格的片劑只用于每日1次治療方案。為避免胃腸道不良反應，每次用量不應超過4片。
腎功能損害者 推薦劑量如下 ：
肌酐清除率>60 mL/分，體重≥ (greater than or equal to) 60 kg者，給予400 mg qd或200 mg bid，體重<60 kg的患者，給予片劑250 mg qd或125 mg bid ；
肌酐清除率為30-59 mL/分，體重≥ (greater than or equal to) 60 kg的患者，給予200 mg qd或100 mg bid，體重<60 kg的患者，給予150 mg qd或75 mg bid ；
肌酐清除率為10-29 mL/分，體重≥ (greater than or equal to) 60 kg者，給予150 mg qd，體重<60 kg的患者，給予100 mg qd ；
肌酐清除率<10 mL/分，體重≥ (greater than or equal to) 60 kg的患者，給予100 mg qd，體重<60 kg的患者，給予75 mg qd。
對兒童腎功能損害者，尚無實驗數據表明需調整劑量，但可考慮減少劑量或延長用藥間隔。
連續腹膜透析或血液透析的病人建議使用?常規用量。血液透析后，不需要再補充給藥。 

 
不良反應   
本品的嚴重毒性是胰腺炎，其他重要的毒性還有乳酸性酸中毒，脂肪變性重度肝腫大，視網膜病變和和視神經炎，以及外周神經病變。在臨床實驗中，發生率較高的不良反應有腹瀉、神經病變、皮疹/瘙癢、腹痛、胰腺炎、頭痛、惡心、嘔吐。在臨床實驗中，發生率較高的實驗室異常有 ：SGPT或SGOT升高（大于正常上限值的5倍）、堿性磷酸酶升高（大于正常上限值的5倍）、淀粉酶升高（大于正常上限值的1.4倍）、尿酸升高（>12 mg/dl）、膽紅素升高（大于正常上限值的2-2.6倍）、脂肪酶升高（大于正常上限值的2倍）。
臨床發現 ：本藥被批準使用后，經常報告的較嚴重的不良反應如下（因這些不良反應均為自愿報告，總樣本數不明，無法計算發生率）：
全身反應-脫發、過敏反應、無力、疼痛、寒戰和發熱。
消化系統-厭食、消化不良和腹瀉。
夥置諳?胰腺炎、唾液腺炎、腮腺腫大、口干、眼干。
造血系統-貧血、白細胞缺乏癥、血小板缺乏癥。
肝臟-乳酸性酸中毒和肝臟脂肪變性，肝炎和肝功能衰竭。
代謝-糖尿病、高血糖或低血糖。
肌肉骨骼系統-肌肉疼痛（伴有或不伴有肌酸磷酸激酶升高）、引起腎功能衰竭而需血液透析的橫紋肌溶解，關節痛和肌肉病變。
兒童患者中發生的不良反應及嚴重的實驗室檢查異常的類型和發生率均與成人的相同。 

 
禁忌癥   
對去羥肌苷和其他配方成分有明顯過敏的患者禁用。�� 
 
警告   
無論在以前是否接受過治療，也無論免疫抑制的程度，單獨使用或者合用本藥，均會產生致命或非致命的胰腺炎。若懷疑患者患有胰腺炎，應暫停使用本藥。一旦確定有胰腺炎，應禁用本藥。單獨使用核苷類藥物或者聯合用藥，包括去羥肌苷和其他抗病毒藥物，均會產生乳酸性酸中毒和脂肪變性重度肝腫大，甚至會引起死亡。 
 
注意事項   
胰腺炎 合用司坦夫定的患者，無論是否合用羥基脲，發生胰腺炎的可能性較大。為了維持生命，必須使用有胰腺毒性藥物的患者，建議暫停使用本藥。有胰腺炎危險因素的患者，盡量避免使用本藥，必需使用時，務必謹慎。HIV感染的晚期患者發生胰腺炎的可能性高，需密切觀察。腎功能損害的患者，若劑量不作調整，也較容易發生胰腺炎。
胰腺炎的發生率與劑量有關。在Ⅲ期研究中發現，若用藥超過推薦劑量，其發生率為1%-10%，而采用推薦劑量時的發生率為1%-7%。兒科研究發現，首次劑量低于300 mg/m2/日時，胰腺炎發生率為3%（2/60） ；高劑量時，發生率為13%（5/38）。兒童患者出現胰腺炎的癥狀和體征時，應暫停使用本品，一旦確診為胰腺炎，應禁用去羥肌苷。
乳酸性酸中毒和脂肪變性重度肝腫大
單獨使用核苷類藥物或者聯合用藥，包括去羥肌苷和其他抗病毒藥物，均會產生乳酸性酸中毒和脂肪變性重度肝腫大，甚至會引起死亡。這些情況多發生在女性，肥胖和長期的核苷攝入可能是引起上述情況的危險因素。若有患肝臟疾病的危險因素，患者應慎用本藥。因這些情況也發身于無危險因素的患者，所以用藥時也需密切監測臨床或實驗室檢查結果，一旦出現乳酸酸中毒或明顯的肝毒性（包括肝腫大和脂肪變性，轉氨酶可能不升高），應暫緩治療。
視網膜病變和視神經炎
在成人和兒童患者中，均有視網膜病變和視神經炎發生。服用本藥的患者應定期接受視網膜檢查。
外周神經病變
服用本品治療的病人可出現外周神經病變，表現為手足麻木刺痛。HIV感染的晚期患者、有神經病變病史，以及同時使用如司坦夫定等神經毒性藥物的患者，較易發生外周神經病變。如在療程中發生了外周神經病變的癥狀，待中毒癥狀消退后，患者仍能耐受減量的本藥治療。重復使用本藥治療后，若再出現外周神經病變，需考慮完全停止本藥治療。
苯丙酮尿癥患者 ：每片去羥肌苷咀嚼/分散片中含苯丙氨酸36.5 mg。
限制鈉鹽攝入量的患者 ：去羥肌苷緩沖粉劑單劑量包裝含1380 mg的鈉。
腎功能損害患者（肌酐清除率<60 mL/分） ：因藥物的清除率降低，較易發生毒性反應，因此，對這類患者應減少本藥的用量。去羥肌苷分散片含8.6 mEq的鎂，若長期使用，會加重患者的鎂負荷。
肝功能損害患者 ：肝功能的減退是否影響去羥肌苷的藥代動力學尚不明確，使用本藥時應監測其毒性。另外，本藥與無癥狀高尿酸血癥相關，若不能降低血中的尿酸濃度，必須暫停使用本藥。
應告知患者，去羥肌苷與其它有相似毒性的藥物合用時，其不良反應比單用本藥更易發生。與某些藥物合用或飲酒，可能增加本藥的毒性。為保證胃內的酸中和，每次至少應服用2片，但不宜超過4片，避免過多的抗酸成分引起胃腸道副作用。另外，還應告知患者，本藥并不能治愈HIV感染，患者仍可能繼續發展產生與艾滋病或ARC相關的疾病，包括機會致病菌感染。另外，本藥也不能預防HIV通過性接觸或血液污染而造成傳染。目前，長期使用本藥的遠期效果尚不明了。 
 
孕婦及哺乳期婦女用藥   
本藥屬于妊娠B類。按臨床劑量形成的血漿濃度折算，12倍的去羥肌苷對大鼠的生育力和胎兒無影響 ；14.2倍的去羥肌苷對家兔的生育力和胎兒也無影響。12倍的去羥肌苷對雌性大及其幼仔在哺乳中期和晚期有輕度毒性。這些大鼠進食量和體重減少，而后代的體格和功能發育均不受影響。第二代無明顯變化。有實驗顯示，去羥肌苷能通過大鼠的胎盤轉運給胎鼠。對妊娠婦女尚未有充分核實的研究。動物生殖實驗并不能完全預測人類對藥物的反應。因此，妊娠期除非確實需要時，才應該使用本藥。
為監控孕婦服用本藥及其它抗病毒藥物對胎兒的影響，醫生應對服藥的患者進行登記。
美國疾病控制中心建議，為減少產后HIV的傳染，HIV感染的母親不要給新生兒哺乳。大鼠實驗發現，去羥肌苷及其代謝物可經乳汁分泌。目前還不知道去羥肌苷是否在人類的乳汁中分泌。 
 
兒童用藥   
已有充分的成人和兒童的藥代動力學研究表明，兒童可使用去羥肌苷。 
 
藥物相互作用   
藥物的相互作用研究表明，本藥與daspone、洛哌丁胺、甲氧氯普胺、奈韋拉平、雷尼替丁、利福布丁、利托那韋、司坦夫定、磺胺甲唑、甲氧芐啶和齊多夫定，在藥代動力學上均無臨床相互作用。其中，與氨苯砜、奈韋拉平、利福布丁、利托那韋、司坦夫定和齊多夫定相互作用的研究是多劑量研究 ；與洛哌丁胺、甲氧氯普胺、雷尼替丁、磺胺甲唑和甲氧芐啶是單劑量研究，其穩態動力學的相互影響不明。
本藥與已知對胰腺有毒性的藥物合用，會增加胰腺毒性，因此，必須格外謹慎。只有當無其他治療方案或必須合用時，方可采用。
別嘌醇： 給予兩個腎功能減退的患者（肌酐清除率分別為15 和18 mL/ 分）單劑量200 mg的去羥肌苷與別嘌醇（300 mg/日）同時使用，去羥肌苷的AUC增加了4倍。對腎功能正常者，別嘌醇對去羥肌苷藥代動力學的影響不明。
抗酸藥 ：服用去羥肌苷咀嚼/分散片或小兒口服粉劑，同時服用含鎂或鋁的抗酸藥，兩者的抗酸成分會加重不良反應。
吸收受胃中酸度影響的藥物，如酮康唑和伊曲康唑需至少在服用本藥前2小時服用。
更昔洛韋 ：在服用更昔洛韋前2小時或同時服用本藥，后者穩態AUC將增加至111±14%（n=12）。在服用更昔洛韋前2小時服用本藥，前者的穩態AUC減少21±17%，而同時服用對更昔洛韋的AUC無影響（n=12）。
喹諾酮類抗生素 ：因抗酸成分如鎂、鈣和鋁會降低環丙沙星的血漿濃度，本藥應在服用環丙沙星后2小時或前6小時服用。在8例HIV感染的患者中，當環丙沙星在服用去羥肌苷咀嚼/分散片2小時前服用，環丙沙星的穩態AUC下降26%（95%可信限為14%，37%）。在12例健康受試者中，同時給予環丙沙星和去羥肌苷安慰劑，前者AUC下降15倍。有一個受試者在服用去羥肌苷安慰劑前服用環丙沙星，后者的AUC減少50%以上。抗酸成分如鎂、鈣和鋁會降低喹諾酮類抗生素的血漿濃度，若需要與本藥合用時，應參閱有關說明書，以決定兩藥使用的間隔時間。
其他抗病毒藥物 ：同時服用本藥會顯著降低delaviridine（20%）和茚地那韋（84%）的AUC，因此，應在服用本藥前1小時給予delaviridine和茚地那韋。奈非那韋在服用本藥后1小時給藥，同時進少量食物，前者的藥代動力學不受影響。 
 
藥物過量   
本藥用藥過量目前尚無已知的解毒藥。在I期臨床研究中，初始劑量為目前推薦劑量的10倍，發生的毒性有 ：胰腺炎、外周神經病變、腹瀉、高尿酸血癥和肝功能減退。去羥肌苷不能通過腹膜透析排出，而血液透析能排出少量去羥肌苷。 

 
用藥須知   
片劑應充分咀嚼，或在服用前溶解在至少1盎司的水中，攪拌直至完全混勻，立即飲用全部溶液。若需要另外調味，溶液可用1盎司的蘋果汁稀釋，服用前再次攪拌后立即服用。加有蘋果汁的溶液在室溫17-23°C可穩定1小時。 
 
貯藏/有效期   
貯藏于密閉瓶中，15-30°C保存。片劑用水溶解后，可在室溫中保存1小時。 

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