干復(fù)津-治療18歲或18歲以上的代償期肝病患者的慢性HCV感染

干復(fù)津 注射劑
Infergen       
     
制造商
日本山之內(nèi)制藥
 
 
代理商
北京中信醫(yī)藥實(shí)業(yè)公司
南京信業(yè)
 
 
性狀   
重組集成干擾素α是一種重組的、非自然存在的I型干擾素。重組集成干擾素α的166個(gè)氨基酸序列的取得是通過對(duì)幾種天然α亞型干擾素序列的掃描，把最常見的氨基酸轉(zhuǎn)移到各個(gè)對(duì)應(yīng)的位置。為了便于分子構(gòu)造，另外對(duì)四個(gè)氨基酸作了改變，并利用化學(xué)合成方法構(gòu)造了一個(gè)對(duì)應(yīng)的合成DNA序列。重組集成干擾素α與αII型干擾素的差異在20/166個(gè)氨基酸 (88%同源性)，與β 干擾素比較，氨基酸位置一致性在30%以上，相似性比任何天然的α亞型干擾素為高。重組集成干擾素α是在大腸桿菌(E.coli)細(xì)胞中產(chǎn)生的，細(xì)胞中插入為重組集成干擾素α編碼的合成序列加以遺傳改變。最終純化之前，重組集成干擾素α氧化至天然狀態(tài)，順序通過一系列層析柱后達(dá)到最終純度。這種蛋白質(zhì)的分子量為19,434道爾頓。
本品是無(wú)菌、澄明、無(wú)色、不含防腐劑的液體，用100 mM氯化鈉和25 mM磷酸鈉配制，pH值為7.0 ± 0.2。本品用一次使用小瓶盛裝，9 mcg和15 mcg 重組集成干擾素α兩種規(guī)格，灌裝量分別為0.3 mL 和 0.5 mL。本藥1小瓶含重組集成干擾素α 0.03 mg/mL，氯化鈉5.9 mg/mL及磷酸鈉3.8 mg/mL，溶于注射用水 (USP美國(guó)藥典)。 
 
藥理作用   
干擾素是細(xì)胞對(duì)病毒感染或各種合成及生物誘生作用反應(yīng)，而產(chǎn)生并分泌的一類天然生成的小蛋白分子，分子量為15,000-21,000道爾頓。已經(jīng)確定的干擾素有兩大類（即I型和II型）。I型干擾素包括25種以上的α干擾素以及β干擾素和omega干擾素。所有的α干擾素生物作用相似，但每一種α干擾素并不具有全部活性，在許多情況下，每一干擾素亞型的活性程度差別很大。
I型干擾素都具有干擾素與細(xì)胞表面受體結(jié)合時(shí)產(chǎn)生的共有的生物活性，導(dǎo)致數(shù)種干擾素刺激而生成的基因產(chǎn)物。I型干擾素誘導(dǎo)出多效性生物應(yīng)答，其中包括抗病毒、抗增殖和免疫調(diào)制作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞表面主要的組織相容性抗原（I類和II類HLA）表達(dá)，以及調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)抑制素表達(dá)。干擾素刺激的基因產(chǎn)物的例子包括2''5''寡聚腺苷酸合成酶 （2''5''OAS）和β-2微球蛋白。
本藥的抗病毒、抗增殖、天然殺傷細(xì)胞（NK）激活、和基因誘生活性，用試管內(nèi)測(cè)定和別的重組α干擾素加以比較，結(jié)果表明活性范圍相似。本藥顯示的試管內(nèi)特異性活性比α-2a和α-2b干擾素至少大五倍。本藥與世界衛(wèi)生組織國(guó)際效能標(biāo)準(zhǔn)的一種重組α干擾素（83/514)比較，表明本藥在一項(xiàng)試管內(nèi)抗病毒細(xì)胞病變作用測(cè)定和一項(xiàng)抗增殖測(cè)定中的特異性活性均為1 x 109單位/mg。然而，任何干擾素的試管內(nèi)活性和臨床活性的相互關(guān)系均屬未知。
在臨床，對(duì)慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染后繼發(fā)代償期肝病患者進(jìn)行了劑量逐步增加的開放性研究，每周3次，每次給藥3、6、9、12或15 mcg。15 mcg劑量為最大可耐受量。所有劑量表明了可以接受的安全性曲線和初步功效證據(jù)。對(duì)704名從未接受過α干擾素治療的病人進(jìn)行了隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)，檢查劑量為3和9 mcg 對(duì)慢性HCV感染的治療功效。病人年齡為18歲或18歲以上，患有代償期肝病，HCV RNA試驗(yàn)陽(yáng)性，血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）濃度甚高，平均超過正常值上限1.5倍。參加試驗(yàn)前一年之內(nèi)做肝臟活組織檢查確認(rèn)慢性肝病期。隨機(jī)入選之前排除其他導(dǎo)致慢性肝病的原因。顯要的排除標(biāo)準(zhǔn)為失代償期肝病、甲狀腺功能異常、或抑郁癥病史。本藥療法的功效根據(jù)治療目的做出評(píng)估，治療期（24周）結(jié)束時(shí)測(cè)定血清ALT濃度，然后繼續(xù)觀察24周方可確定。血清HCV RNA的評(píng)估利用定量反轉(zhuǎn)錄聚合酶連鎖反應(yīng)（RT-PCR）測(cè)定法，其敏感度下限為100拷貝/mL。肝組織學(xué)評(píng)估是將治療前活組織檢查標(biāo)本的組織活性指數(shù)（HAI）評(píng)分和停止干擾素療法24周后取得的標(biāo)本的HAI評(píng)分加以比較。
參與研究的病人隨機(jī)分為三個(gè)治療組 ：劑量3 mcg (n=232)，劑量9 mcg (n=232)，或重組α-2b型干擾素，劑量為3百萬(wàn)國(guó)際單位，約15 mcg（n=240）。全部病人每周三次接受各自的干擾素皮下注射，持續(xù)24周（治療結(jié)束）。治療后病人繼續(xù)觀察24周，評(píng)估ALT正�；�的持久性（治療后觀察結(jié)束）。對(duì)所有病人而言，完全應(yīng)答的定義是 ：即使治療結(jié)束時(shí)仍未觀察到ALT的正�；�，治療后觀察階段結(jié)束時(shí)，血清ALT濃度降至正常值的上限或上限之下（48 U/L）。完全應(yīng)答取決于相隔4周的兩次連續(xù)血清ALT值結(jié)果正常。HCV RNA降至100拷貝/mL以下被確定為另一個(gè)功效終點(diǎn)（兩次連續(xù)測(cè)定）。
表1列出ALT正常化和HCV RNA降至可檢出范圍的持續(xù)應(yīng)答率。本研究治療組中，9 mcg劑量小組與重組α-2b型劑量小組相比，表明了相似的功效曲線。3 mcg劑量小組功效較差；接受3 mcg的病人中，3%病人的ALT濃度持續(xù)降至正常范圍之內(nèi)，3%病人的HCV RNA持續(xù)降至可檢出的范圍以下。

在本研究中，肝臟活組織檢查在基線及治療后觀察階段結(jié)束時(shí)進(jìn)行。9 mcg本藥（68%）、3 mcg本藥（63%）和IFN α-2b(65%)劑量小組均觀察到用HAI評(píng)分評(píng)估的相似的肝組織改善。
107名接受9 mcg 本藥或3百萬(wàn)IU（約15 mcg）IFN α-2b初始治療無(wú)效的病人，用15 mcg本藥再治療進(jìn)行開放性臨床試驗(yàn)，加以評(píng)估。107名病人中有74人在初始治療階段或治療后觀察階段ALT濃度未能正常，33名在初始階段ALT濃度恢復(fù)正常，但在治療后觀察階段出現(xiàn)反復(fù)（回到不正常的ALT濃度）。24周觀察階段結(jié)束時(shí)，對(duì)病人的ALT正常化（ALT應(yīng)答率）和HCV RNA降至100 拷貝/mL以下（HCV應(yīng)答率）加以評(píng)估。所有病人和兩小組病人 ：初始治療后出現(xiàn)反復(fù)的病人和初始治療后從未正�；�的病人得出應(yīng)答率（用病人分式、病人百分比、以及95%置信區(qū)間百分比表示）。
全部107名病人中，16名[15%(9-23%CI)]有持續(xù)的ALT應(yīng)答。初始治療后出現(xiàn)反復(fù)的33名病人中，有10名[30%(16-49%CI)]有持續(xù)的ALT應(yīng)答。74名ALT濃度從未正常的病人中，有6名[8%(3-17%CI)]有持續(xù)的ALT應(yīng)答。全數(shù)107名病人中，10名[9%(5-17%)]有持續(xù)的HCV應(yīng)答（小于100拷貝/mL）。初始治療后出現(xiàn)反復(fù)的32名病人中，有8名[25%(11-43%CI)]有持續(xù)的HCV應(yīng)答。75名HCV RNA從未降至100拷貝/mL以下的病人中，有2名[3%(0-9%CI)]有持續(xù)的HCV應(yīng)答。所有病人的血清抗體水平用與本藥結(jié)合的放射免疫測(cè)定和與IFN α-2b結(jié)合的酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定加以評(píng)估。結(jié)果兩個(gè)相鄰的時(shí)間點(diǎn)采得的血清樣品在任何一種測(cè)定法中呈現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)，病人便被認(rèn)為已產(chǎn)生有結(jié)合力的抗體。任何一種測(cè)定法中呈現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)合抗體應(yīng)答的病人數(shù)在9 mcg本藥(11%)和3百萬(wàn)IU IFN α-2b（15%）小組相似。干擾素中和抗體的滴定度未測(cè)定。經(jīng)本藥治療產(chǎn)生結(jié)合抗體的病人（4/25）的持續(xù)ALT反應(yīng)率，與未產(chǎn)生可檢出的抗體滴定度的病人（40/195）的持續(xù)ALT反應(yīng)率相似。最常見的首次抗體反應(yīng)時(shí)間是干擾素治療的第16周。干擾素治療停止后，呈陽(yáng)性抗體反應(yīng)的病人數(shù)在治療后觀察期間開始下降。 
 
藥代動(dòng)力學(xué)   
本藥的藥物動(dòng)力學(xué)特性未在慢性丙型肝炎病人中做過評(píng)估。正常、健康的志愿者皮下注射1、3或9 mcg復(fù)合α干擾素后，作了藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)評(píng)估。本藥的上述劑量皮下注射后在血漿中的水平過于低下，用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定 (ELISA)或病毒細(xì)胞病變抑制法都無(wú)從測(cè)出。然而，這些志愿者接受注射后，本藥誘生的細(xì)胞產(chǎn)物的化驗(yàn)表明，曲線下區(qū)域內(nèi)超時(shí)誘生的2''5''OAS或者β-2微球蛋白水平均呈現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)意義的、與劑量相關(guān)的增長(zhǎng)（所有比較中p < 0.001）。給藥24小時(shí)后，2''5''OAS濃度達(dá)到最高值，而β-2微球蛋白的血清水平則在給藥24-36小時(shí)后似乎才達(dá)到最高值。2''5''OAS和β-2微球蛋白的觀察到的劑量應(yīng)答關(guān)系足以表明本藥1-9 mcg皮下注射后的生物活性。
所有的干擾素都證明有高度種屬特異性。本藥的抗病毒活性在獼猴L(fēng)LC細(xì)胞系和金黃敘利亞倉(cāng)鼠BHK細(xì)胞系加以觀察。在金黃敘利亞倉(cāng)鼠體內(nèi)的抗病毒活性進(jìn)一步經(jīng)過活體試驗(yàn)證實(shí)。上述動(dòng)物的藥物動(dòng)力學(xué)研究表明，本藥皮下注射后迅速吸收。血清濃度在金黃敘利亞倉(cāng)鼠和獼猴分別于1小時(shí)和4小時(shí)后出現(xiàn)峰值。皮下注射的生物利用率在兩種動(dòng)物中都很高，金黃敘利亞倉(cāng)鼠為99%，獼猴為83-104%。本藥的清除率在金黃敘利亞倉(cāng)鼠平均為1.99 mL/分/kg，在獼猴平均為0.71-0.92 mL/分/kg，主要由腎臟分解代謝和排泄。皮下注射本藥的末端半衰期在金黃敘利亞倉(cāng)鼠為1.3小時(shí)，而獼猴為3.4小時(shí)，經(jīng)過7天多次皮下注射，在金黃敘利亞倉(cāng)鼠血清中未觀察到蓄積現(xiàn)象。 
 
毒理研究   
金黃敘利亞倉(cāng)鼠和獼猴的臨床前毒性學(xué)研究中，給予日劑量高達(dá)100 mcg/kg的本藥，試驗(yàn)動(dòng)物伴有體重減輕、攝食減少和骨髓抑制。連續(xù)給予日劑量為10-100 mcg/kg的大劑量（比最大臨床日劑量高出50-500倍），試驗(yàn)獼猴出現(xiàn)血管滲漏癥候群，耐受時(shí)間不超過一個(gè)月。妊娠獼猴和金黃敘利亞倉(cāng)鼠的生殖毒性研究表明，倉(cāng)鼠接受本藥的日劑量大于150 mcg/kg，獼猴接受本藥的日劑量為3-10 mcg/kg時(shí)，流產(chǎn)率增加。上述毒性曲線與其他α干擾素已知的毒性曲線一致。
致癌、致畸性及對(duì)生育能力的影響 致癌作用 ：沒有本藥對(duì)動(dòng)物或人類致癌作用的資料。突變發(fā)生 ：在數(shù)種試管內(nèi)測(cè)定，包括艾姆斯氏細(xì)菌誘變性測(cè)定和試管內(nèi)對(duì)人類淋巴細(xì)胞的細(xì)胞發(fā)生測(cè)定中，不論有無(wú)代謝激活，本藥均無(wú)誘變性。生育能力損害 ：對(duì)雄性和雌性金黃敘利亞倉(cāng)鼠交配分別為70和14天前，然后在整個(gè)交配期間，并在妊娠7天后皮下注射劑量高達(dá)100 mcg/kg的本品，并未有選擇性地影響生育行為或幼鼠的發(fā)育。 
 
適應(yīng)癥   
治療18歲或18歲以上的代償期肝病患者的慢性HCV感染，病人有抗HCV血清抗體及/或HCV RNA呈現(xiàn)。 
 
用法用量   
治療慢性HCV感染的推薦劑量是一次皮下注射9 mcg，每周3次，連續(xù)24周。兩次注射之間至少隔48小時(shí)。耐受了以前的干擾素治療，但無(wú)應(yīng)答，或者終止后復(fù)發(fā)的再治療病人可給予15 mcg再治療，每周3次，連續(xù)6個(gè)月。病人如未接受過或者不能耐受初始的干擾素治療者，不應(yīng)該用15 mcg的本藥，每周3次的療法。病人如對(duì)本藥有嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)暫時(shí)減量。如不良反應(yīng)仍不能耐受，應(yīng)終止治療。發(fā)生不能耐受的不良反應(yīng)后，也許有必要把劑量減至7.5 mcg。在研究中，11%的病人（26/231）將最初劑量9 mcg的該藥 (0.3 mL)減至7.5 mcg（0.25 mL）。減量后，如繼續(xù)發(fā)生不良反應(yīng)，可終止治療或者進(jìn)一步減量。但以小于7.5 mcg的劑量繼續(xù)治療可能降低療效。在15 mcg本藥再治療的期間，33%的病人需要以3 mcg遞增值減少劑量。 

 
 
不良反應(yīng)   
大多數(shù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度為輕微和中等，停止治療后得到緩解。類似流感的癥狀是報(bào)告最多的與治療相關(guān)的不良反應(yīng)。大多數(shù)不良反應(yīng)為時(shí)短暫，可對(duì)癥治療。接受本藥治療的病人中，有26%報(bào)告有抑郁癥狀，通常為輕微到中等程度，是終止研究藥物的最常見的反應(yīng)。 使用本藥的不良反應(yīng)如下 ：注射部位紅斑、疼痛、瘀斑。全身疼痛，流感樣癥狀（頭痛，乏力，發(fā)熱，肌痛，寒戰(zhàn)，關(guān)節(jié)痛，多汗），熱潮紅，胸痛（非心臟病型），不適、無(wú)力，外周水腫，突發(fā)疼痛，過敏反應(yīng)，體重減輕。高血壓，心悸。失眠、頭暈、感覺異常/減退、遺忘、亢奮、精神混亂、嗜睡。甲狀腺素異常。腹痛、惡心、腹瀉、厭食、消化不良、嘔吐、便秘、氣脹、牙痛、痔瘡、唾液減少。耳鳴、耳痛、耳炎。粒細(xì)胞減少、血小板減少、白細(xì)胞減少、皮膚瘀斑、淋巴結(jié)異常、淋巴細(xì)胞增多、凝血時(shí)間延長(zhǎng)。肝觸痛、肝大。甘油三酸脂過高。背痛、四肢痛、頸痛、骨痛、肌肉-骨病。緊張、抑郁、焦慮、情緒不穩(wěn)定、思維異常、激動(dòng)、性欲減退。痛經(jīng)、陰道炎、月經(jīng)不調(diào)、生殖器念珠菌病、乳房痛，感染。咽炎，上呼吸道感染，咳嗽，鼻竇炎，鼻炎，（上）呼吸道充血，鼻出血，呼吸困難，支氣管炎。脫發(fā)、瘙癢、皮疹、紅斑、皮膚干燥。味覺倒錯(cuò)。結(jié)膜炎、眼痛、視力異常。 

 
 
禁忌癥   
已知對(duì)α-干擾素、大腸桿菌衍生產(chǎn)物或?qū)Ρ酒返娜魏谓M成部分有過敏反應(yīng)的病人禁用本品。 
 
注意事項(xiàng)   
在使用本藥治療之前，應(yīng)排除病毒性乙型肝炎或自身免疫性肝炎之類的肝炎病因。所有病人在開始治療之前（基線），開始治療2周后，并在治療的24周期間，定期做實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)。治療完成后，任何不正常的化驗(yàn)值均應(yīng)定期監(jiān)測(cè)。臨床研究所用的參加標(biāo)準(zhǔn)可視為開始治療的可接受的基線值的指導(dǎo)方針，包括 ：血小板≥ (greater than or equal to) 75 x 109/L，血紅蛋白濃度≥ (greater than or equal to) 100 g/L，絕對(duì)嗜中性細(xì)胞計(jì)數(shù) ≥ (greater than or equal to) 1500 x 106/L，血清肌酐濃度 <2.0 mg/dL，或肌酐清除率 > 50 mL/分，血清白蛋白濃度 ≥ (greater than or equal to) 25 g/L，膽紅素、TSH和T4在正常范圍內(nèi)。
本品可能導(dǎo)致中度至嚴(yán)重的不良反應(yīng)，需要減少劑量、暫時(shí)停藥或終止治療。接受本藥治療的病人中有7%由于不良反應(yīng)（包括由于精神病反應(yīng)的4%）而退出研究。接受本藥治療的病人可能出現(xiàn)嚴(yán)重的精神方面的不良反應(yīng)，抑郁癥、自殺企圖。有抑郁癥病史的病人應(yīng)慎用。由于使用I型干擾素有伴隨抑郁癥的情況，有嚴(yán)重精神障礙病史的患者不應(yīng)采用本藥。出現(xiàn)嚴(yán)重抑郁癥狀、有自殺觀念或企圖、或者其他嚴(yán)重精神障礙的患者應(yīng)終止治療。
已有心臟病的患者應(yīng)慎用本品，干擾素治療可能引起高血壓和室上性心律不齊，胸痛和心肌梗塞。
代償失調(diào)肝病患者不應(yīng)使用本藥治療，出現(xiàn)肝代償失調(diào)的病人，諸如黃疸、腹水、凝血障礙、血清白蛋白減少者，應(yīng)終止干擾素的治療。
外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)異常降低者，或者接受已知會(huì)引起骨髓抑制藥物的病人應(yīng)慎用。接受α干擾素治療的病人可能出現(xiàn)嚴(yán)重的白細(xì)胞減少，特別是粒細(xì)胞減少，并可能需要減少劑量或暫時(shí)停藥。α干擾素治療常引起血小板減少，這一現(xiàn)象雖然常見但并不嚴(yán)重。如果絕對(duì)嗜中性細(xì)胞計(jì)數(shù)（ANC）小于500 x 106/L，或者血小板計(jì)數(shù)小于50 x 109/L，治療應(yīng)停止。器官移植病人，或者長(zhǎng)期受免疫抑制的其他病人治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
使用α干擾素治療后，偶有嚴(yán)重的急性過敏反應(yīng)的報(bào)告。如發(fā)生過敏反應(yīng)（例如蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、支氣管收縮等），應(yīng)立即停藥，并采取適當(dāng)?shù)尼t(yī)藥治療。
有內(nèi)分泌病史的患者應(yīng)慎用。接受9 mcg本藥的病人中，4%出現(xiàn)甲狀腺刺激激素（TSH）和游離甲狀腺素（T4）水平異常，其中三分之二需要補(bǔ)充甲狀腺素。
曾有研究報(bào)告指出，在使用干擾素治療時(shí)，在極少數(shù)情況下會(huì)發(fā)生視網(wǎng)膜出血、視網(wǎng)膜動(dòng)脈或靜脈梗阻。病人主訴有視力下降或視野缺失時(shí)應(yīng)做眼科檢查。由于這些眼科不良事件可能和其他病癥一起發(fā)生，建議糖尿病或高血壓病人在開始干擾素治療之前做視力檢查。
接受干擾素治療的病人中有自身免疫性疾病加劇的報(bào)告，自身免疫性肝炎患者不應(yīng)使用本藥，其他自身免疫性疾病患者應(yīng)慎用。 
 
孕婦及哺乳期婦女用藥   
沒有對(duì)妊娠婦女做過足夠的、嚴(yán)格控制的研究。妊娠期不應(yīng)使用本藥。接受本藥治療的婦女如懷孕或計(jì)劃懷孕，應(yīng)被告知胎兒可能遭到的危險(xiǎn)。應(yīng)勸告接受本品治療的男性或女性患者采取有效的避孕措施。本藥是否在母乳中分泌尚不清楚。由于許多藥物在人乳中分泌，給哺乳婦女使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。 
 
兒童用藥   
本藥的安全和有效性未在18歲以下的病人中確定。不建議兒科病人使用本藥。 
 
藥物相互作用   
未進(jìn)行過正式的藥物相互作用研究。接受已知會(huì)引起骨髓抑制的藥物，或通過細(xì)胞色素P-450酶代謝的藥物的病人使用本品時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。接受通過這一途徑代謝的藥物的病人應(yīng)密切監(jiān)測(cè)合用藥物的血藥濃度及/或毒性。 
 
藥物過量   
試驗(yàn)中，報(bào)告的最大過度劑量是一名參加一期晚期惡性腫瘤試驗(yàn)病人的150 mcg皮下注射。該病人接受了三天為處方劑量十倍的劑量。病人出現(xiàn)厭食、畏寒、發(fā)熱和肌痛略有增加。報(bào)告增加的有ALT(15-127 IU/L)、天門冬氨酸轉(zhuǎn)移酶(AST)(15-164 IU/L)和乳酸脫氫酶(LDH)(183-281 IU/L)。30天后這些實(shí)驗(yàn)室數(shù)值回到正�；虿∪说幕�線值。 

 
 
用藥須知   
不同品牌的干擾素的特異性活性有顯著差別，應(yīng)注意品牌的改變可能要求調(diào)整劑量及/或改變給藥途徑。不能重復(fù)使用針頭和針筒，不能把藥物灌回瓶中。應(yīng)該用防止刺破的容器盛放用過的針筒和針頭。避免劇烈搖動(dòng)。注射前可將本藥置放到室溫。 
 
貯藏/有效期   
冰箱內(nèi)2-8°C條件下儲(chǔ)存。請(qǐng)勿冷凍。 

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