表皮屏障功能的調(diào)節(jié)作用及意義

表皮通透屏障功能通常是指表皮防止過多的水分進(jìn)出機(jī)體的功能，使人類能夠在干燥的環(huán)境下，不丟失過多的體液而健康地生存；浸泡于水中時，也不會因水透入體內(nèi)過多而致病。體內(nèi)外諸多因素均可影響表皮通透屏障功能，而表皮通透屏障功能對皮膚的生物功能又有重要的調(diào)節(jié)作用。因此，深入了解表皮通透屏障功能的調(diào)節(jié)作用對人類皮膚保健和防治某些皮膚病具有重大的意義。

一、對表皮增生和分化的調(diào)節(jié)

表皮通透屏障功能對角質(zhì)形成細(xì)胞DNA的合成具有調(diào)節(jié)作用。在該功能受損的動物模型，表皮細(xì)胞DNA的合成增加，且增加的程度與表皮通透屏障功能受損的程度成正比。用非通透性的膜封包后，可抑制表皮通透屏障功能受損誘導(dǎo)的DNA合成增加。Ajani等研究發(fā)現(xiàn)，在人工培養(yǎng)的皮膚組織中，角質(zhì)形成細(xì)胞的增生程度與表皮通透屏障功能受損的程度成正比。臨床上，表皮通透屏障功能異常型皮膚�。ㄈ缣貞�(yīng)性皮炎和銀屑病）往往伴有表皮增生過度。經(jīng)治療后，隨著該功能的改善，表皮增生也得以緩解。

表皮通透屏障功能調(diào)節(jié)表皮細(xì)胞的分化。角質(zhì)形成細(xì)胞生理性凋亡星星角質(zhì)層是表皮細(xì)胞分化的最終標(biāo)志，表皮通透屏障功能破壞30 min后，終末分化的表皮細(xì)胞明顯增多，角質(zhì)層增厚，該現(xiàn)象1~3 h達(dá)到高峰，18 h則恢復(fù)到正常水平。終末分化的表皮細(xì)胞增多的程度與該功能受損的程度成正比。在終末分化的表皮細(xì)胞增多的同時，表皮有核細(xì)胞層的厚度降低。以封包增強(qiáng)表皮通透屏障功能的方法可抑制由于該功能受損所致的表皮細(xì)胞終末分化。降低皮膚的酸堿度或應(yīng)用蛋白激酶抑制劑均可抑制因表皮通透屏障功能降低所致的表皮細(xì)胞終末分化增強(qiáng)，因此該功能對角質(zhì)形成細(xì)胞終末分化的影響可能是通過pH-蛋白激酶通路而完成的。

二、對表皮脂合成的調(diào)節(jié)作用

表皮通透屏障功能可調(diào)節(jié)表皮脂類代謝及其相關(guān)酶的活性。與表皮通透屏障功能能密切相關(guān)的脂類主要包括膽固醇、脂肪酸和神經(jīng)酰胺。當(dāng)表皮通透屏障功能受損時，這些表皮脂的合成速度加快。已證實，用去污劑或郵寄溶劑等破壞皮膚屏障功能時，表皮（和真皮）脂的合成速度加快。不同的脂類對此屏障調(diào)節(jié)的反應(yīng)不盡相同。表皮通透屏障功能受損后 5 h，與神經(jīng)酰胺合成相關(guān)的酶一絲氨酸棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（SPT）的活性升高數(shù)倍，持續(xù)7h之久，19 h后才恢復(fù)至正常水平。而用郵寄溶劑和膠帶破壞此屏障功能后，除SPT的活性增高外，SPT mRNA的水平也在屏障功能破壞后6 h明顯升高約3倍，但糾正表皮通透屏障功能可抑制由此所致的SPT活性及其mRNA水平的升高；與神經(jīng)酰胺的合成不同的是，膽固醇合成過程中的酶-三羥基三甲基戊二酰輔酶A（HMGCoA）還原酶對表皮通透屏障功能調(diào)節(jié)的反應(yīng)較早。表皮通透屏障功能破壞后2~4 h，表皮膽固醇的合成速度提高67%；而HMGCoA還原酶的活性在3 h后達(dá)到高峰，之后逐步降低。

引起受損的方法不同，其脂類的相關(guān)酶活性升高持續(xù)的時間也有差異。受有機(jī)溶劑破壞后，HMGCoA還原酶的活性在7 h后即恢復(fù)正常；而表面活性劑類處理后，HMGCoA還原酶的活性在15 h后才恢復(fù)正常，并且HMGCoA還原酶的活性與表皮通透屏障功能受損程度成正比。乙酰輔酶A羧化酶和脂肪酸合成酶是脂肪酸合成過程中的必需酶，這兩種酶受表皮通透屏障功能得調(diào)節(jié)反應(yīng)類似于HMGCoA還原酶，表皮通透屏障功能急性破壞2 h和6 h后，這兩種酶的活性可分別提高60%和40%以上。用膠帶或有機(jī)溶劑方法來破壞表皮通透屏障功能，對這兩種酶的活性的調(diào)節(jié)沒有明顯的差異；但與膠帶法相比，有機(jī)溶劑法對這兩種脂肪酸合成酶mRNA水泊的提高更為明顯，這兩種酶的活性及其mRNA水平也可隨著表皮通透屏障功能的好轉(zhuǎn)而下降。

另一有力的佐證是必需脂肪酸缺乏（EFAD）的動物表皮通透屏障功能異常，其表皮脂的合成速度加快，而用非通透性的膜糾正EFAD的屏障功能后，其表皮脂的合成速度降低。EFAD動物的表皮膽固醇合成速度加快，其表皮HMGCoA還原酶的活性也增高。HMGCoA合成酶及角鯊烯合成酶的mRNA水平會隨著皮膚屏障功能的受損而升高，隨屏障功能的恢復(fù)而降低。此外，與正常動物相比，EFAD動物表皮乙酰輔酶A羧化酶和脂肪酸合成酶的活性分別提高127%和49%。這些研究均提示表皮通透屏障功能可調(diào)節(jié)表皮脂的合成。

表皮通透屏障功能受損導(dǎo)致脂的合成增加是機(jī)體自身恢復(fù)表皮通透屏障功能的調(diào)節(jié)反應(yīng)。促進(jìn)表皮脂的合成或外用恰當(dāng)比例的角質(zhì)層脂混合物是恢復(fù)表皮通透屏障功能的有效方法。

三、對皮膚炎癥的影響

表皮通透屏障功能對皮膚炎癥也有調(diào)節(jié)作用。在動物模型中，表皮通透屏障功能急性破壞2 h后，表皮TNFα增高72%，TNFα mRNA也增高9倍；不同的表皮通透屏障功能急性破壞模型均證實，該功能受損可使表皮IL-1α、IL-1β mRNA的量增高數(shù)倍，而真皮僅有IL-1β mRNA增高；在慢性表皮通透屏障功能降低的動物模型中，表皮TNFα、IL-1β mRNA也明顯高于正常對照動物；改善表皮通透屏障功能可使這些炎癥因子mRNA的量降至接近正常水平。此外，表皮通透屏障功能受損還可以促進(jìn)IL-1α釋放。

表皮通透屏障功能受損時，表皮朗格漢斯細(xì)胞的密度增加，而真皮朗格漢斯細(xì)胞的密度無明顯改變。與對照組相比，用丙酮破壞表皮通透屏障功能后24 h后，表皮朗格漢斯細(xì)胞的密度增加94%；用膠帶破24 h后，表皮朗格漢斯細(xì)胞的密度是對照組的2倍；透皮失水率與表皮通透屏障功能均可促進(jìn)T細(xì)胞增殖和朗格漢斯細(xì)胞成熟。

表皮通透屏障功能受損是導(dǎo)致某些炎性皮膚病發(fā)生的原因之一、AD動物模型的研究顯示，AD樣動物表皮通透屏障功能受損導(dǎo)致致敏原更易進(jìn)入皮膚，對皮膚炎癥誘發(fā)劑（佛波酯及三硝基氟苯類）的敏感性增強(qiáng)。提示AD動物皮膚的炎癥至少部分是由于表皮通透屏障功能受損所致。臨床上，AD患者皮試（對屋塵螨、蟑螂、樺樹花粉等）的陽性率高于對照組，皮試時，透皮失水率越高越易呈陽性反應(yīng)。此外，AD患者病情的嚴(yán)重與表皮通透屏障功能受損程度成顯著的相關(guān)性，外用表皮脂混合物有效增強(qiáng)AD患者表皮通透屏障功能的同時，AD也得以緩解。外用改善表皮通透屏障功能的脂類混合物4周后AD的病情（包括紅、癢、干燥等）得到明顯緩解，聯(lián)合糖皮質(zhì)激素療效增強(qiáng)。而且，外用改善皮膚通透屏障功能類制劑對手部的慢性濕疹也有較好的療效。這些研究結(jié)果提示，改善表皮通透屏障功能有助于防止某些炎性皮膚病。

四、對表皮鈣離子的影響

良好的皮膚通透屏障功能是維持表皮正常鈣離子濃度的基礎(chǔ)。正常的表皮自外向內(nèi)，其鈣離子的哦你過度由高到低。表皮通透屏障功能急性破壞能導(dǎo)致表皮顆粒層鈣離子丟失，該功能恢復(fù)6 h后，表皮鈣離子開始增加；24 h后，鈣離子的濃度恢復(fù)正常。立即封包表皮通透屏障功能破壞后的皮膚（認(rèn)為改善改功能）3 h后，表皮鈣離子明顯增多；相反，通過抑制表皮脂的合成來延緩皮膚通透屏障功能的恢復(fù)，可以延緩表皮鈣離子濃度的恢復(fù)、將表皮通透屏障功能破壞后的皮膚置于4℃的環(huán)境中以降低其代謝活動從而延緩其功能恢復(fù)，而表皮鈣離子濃度的恢復(fù)速度也延緩；但如同時用封包法來改善表皮的通透屏障功能，則表皮鈣離子濃度的恢復(fù)明顯加快、表皮通透屏障功能受損的皮膚�。ㄈ玢y屑�。┏０橛斜砥も}離子濃度降低。慢性表皮通透屏障功能受損的動物模型，其表皮鈣離子也明顯減少。值得一提的是，該功能受到破壞后，顆粒層鈣離子的減少有利于板層體的分泌，這是其功能恢復(fù)的重要環(huán)節(jié)，此時外用含鈣離子的制劑會延緩屏障功能的恢復(fù)。因此，應(yīng)避免使用含有鈣離子的制劑治療伴有皮膚通透屏障功能受損的皮膚病。

五、對表皮酸堿度的影響

臨床上，表皮通透屏障功能異常性皮膚病常幫有表皮pH升高。在AD動物模型中，隨著透皮失水率的增高，皮膚表面的pH也升高。此外，該功能收到急性破壞后，皮膚表面的pH明顯升高。因破壞該功能的方法不同，皮膚表面pH的恢復(fù)速度也不同，用丙酮法破壞后，皮膚表面pH的恢復(fù)速度大于膠帶法，通常在24~48 h內(nèi)恢復(fù)正常。而UVB照射3 d后，經(jīng)皮失水（TEWL）升高的同時，皮膚表面的pH也升高，隨著該功能的恢復(fù)，皮膚表面的pH也逐步降低，常在照射后5 d恢復(fù)正常。而且皮膚通透屏障功能與表皮酸堿度是相互影響的，該功能受損時皮膚表面pH值升高；pH值升高不利于該功能的恢復(fù)。因此，降低皮膚pH值及改善表皮通透屏障功能是治療該類皮膚病（如特應(yīng)性皮炎）值得一試的方法之一。

六、對表皮抗菌多肽的影響

表皮通透屏障功能對表皮抗菌多肽的表達(dá)有調(diào)節(jié)作用。表皮抗菌多肽是皮膚防御感染的重要武器之一，Aberg等報道，表皮通透屏障功能收到破壞1 h后，表皮抗菌多肽蛋白及其mRNA的表達(dá)就明顯增強(qiáng)，8 h后達(dá)到高峰，24 h后恢復(fù)到正常水平；Cathelicidin（LL-37）的mRNA水平比β-防御素2增高的快，但表皮通透屏障功能破壞4 h 后，后者比前者增高的更明顯。人為地改善表皮通透屏障功能可減少抗菌多肽的表達(dá)及其mRNA的水平。但慢性紫外線照射引起該功能改變時，表皮抗菌多肽的表達(dá)則不同于該功能急性破壞模型，Hong等報道，慢性低劑量UVB照射皮膚后，在表皮通透屏障功能改善的同時，LL-37及β-防御素2的表達(dá)也增強(qiáng)；相反，改功能受損導(dǎo)致抗菌多肽的表達(dá)降低。這些結(jié)果提示，表皮通透屏障功能對皮膚的生物防御功能有重要的調(diào)節(jié)作用。

七、其他

表皮通透屏障功能破壞6 h后，表皮CD44的表達(dá)明顯增強(qiáng)，并持續(xù)48 h以上。亞急性破壞可導(dǎo)致表皮透明質(zhì)酸增多，且與該功能破壞程度成正比。透明質(zhì)酸的增多可能是受損后引起表皮增生的原因之一。此外，局部外用葵花籽油能增強(qiáng)表皮通透屏障功能，從而可防止微生物侵入皮膚導(dǎo)致的感染。因此，增強(qiáng)表皮通透屏障功能既可防止過多的水分丟失，又可防止細(xì)菌感染，這對于防止早產(chǎn)兒皮膚感染和提高其存活率極為重要。表皮通透屏障功能受損有利于藥物的透皮吸收。破壞該功能可有效地增加疫苗透皮進(jìn)入。表皮通透屏障功能也與外界刺激的敏感性有關(guān)。正常皮膚經(jīng)膠帶破壞后，皮膚對電路刺激的敏感性增加，內(nèi)原型AD的透皮失水率與其對電刺激的敏感性成正比。

綜上所述，表皮通透屏障功能對皮膚的多種生物功能具有調(diào)節(jié)作用。通過改變改屏障功能有利于控制透皮藥物吸收的劑量；改善該功能有助于防治某些皮膚病。在治療某些皮膚病時（包括紫外線所致的皮膚損傷在內(nèi)的皮膚干燥、增生過度、炎癥、早產(chǎn)兒皮膚異常、紅皮病、銀屑病等），聯(lián)用改善其表皮通透屏障功能的制劑值得嘗試。

參考文獻(xiàn): 蔄茂強(qiáng),宋順鵬,侯麥花,Peter,M.Elia,表皮通透屏障功能對皮膚的調(diào)節(jié)作用及意義[J]中華皮膚科雜志2010年7月第43卷第7期

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