溴夫定治療帶狀皰疹的療效和安全性評(píng)價(jià)

【摘要】 目的：評(píng)價(jià)溴夫定125 mg每天1次和每天4次治療帶狀皰疹的療效和安全性。方法：多中心、隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照臨床試驗(yàn)。226例帶狀皰疹患者分別接受溴夫定125 mg每天1次(1 12例)或每天4次(114例)治療，療程7 d，再隨訪(fǎng)3周。結(jié)果：新水皰停止出現(xiàn)時(shí)間，單次劑量組平均為3.88 d，4次劑量組為3.79 d，兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。水皰完全消退時(shí)間、開(kāi)始結(jié)痂時(shí)間、全部結(jié)痂時(shí)間、開(kāi)始脫痂時(shí)間、全部脫痂時(shí)間、疼痛開(kāi)始減輕時(shí)間和疼痛完全消失時(shí)間兩組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。單次劑量組有34.5％、4次劑量組有30.4％的患者皮損痊愈后仍存在皰疹相關(guān)疼痛。藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為5.4％和9.6％。結(jié)論：溴夫定125 mg每天1次和每天4次治療帶狀皰疹同樣有效，但單次劑量組更方便、安全。

對(duì)象和方法

一、對(duì)象

1．入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡l8～70歲的帶狀皰疹患者；皮損出現(xiàn)時(shí)間(定義為紅斑、丘皰疹或水皰出現(xiàn)的時(shí)間)<72 h；簽署知情同意書(shū)。

2．排除標(biāo)準(zhǔn)：某些特殊類(lèi)型的帶狀皰疹如伴腦、眼角膜或結(jié)膜、耳部受累者；患處出現(xiàn)血皰或局部壞死者；患處并發(fā)有其他明顯的可能會(huì)影響療效評(píng)價(jià)的皮膚疾病者；皮疹局部合并細(xì)菌或真菌感染者；已知對(duì)溴夫定及其化學(xué)結(jié)構(gòu)類(lèi)似藥物或賦形劑有過(guò)敏史者；已知有嚴(yán)重的免疫功能低下，或需長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑者；患有嚴(yán)重的心、肝、腎功能不全者；患有神經(jīng)、精神疾病或嚴(yán)重內(nèi)分泌疾病者；治療前4周內(nèi)曾使用過(guò)氟尿嘧啶或類(lèi)似抗癌藥物者；治療前4周內(nèi)系統(tǒng)應(yīng)用過(guò)抗病毒藥物；治療前2周內(nèi)局部應(yīng)用過(guò)抗病毒藥物；妊娠、哺乳或使用不適當(dāng)避孕措施的婦女；近期有酗酒史或藥物濫用史者；治療前4周內(nèi)曾參加過(guò)其他藥物臨床試驗(yàn)者。

二、方法

1．試驗(yàn)藥品：溴夫定(商品名左代，Zostex)由德國(guó)柏林一化學(xué)股份公司(美納里尼集團(tuán))提供，規(guī)格125 mg/片；同時(shí)提供溴夫定模擬片(安慰劑)。

2．用藥方法和療程：每天口服受試藥品4次，每次1片。要求患者嚴(yán)格按序服藥，兩組的第1次藥物均為活性藥物，后3次給藥4次劑量組為活性藥物，單次劑量組為安慰劑。療程7 d。

3．臨床觀察：在0，4，8，14，21和28 d分別對(duì)患者的臨床癥狀和體征進(jìn)行評(píng)分。臨床體征包括丘皰疹／水皰、糜爛、紅斑／水腫。丘皰疹／水皰的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0分為無(wú)丘皰疹／水皰；1分為丘皰疹／水皰數(shù)目<25個(gè)；2分為丘皰疹／水皰數(shù)目25～50個(gè)；3分為丘皰疹冰皰數(shù)目>50個(gè)。糜爛的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0分為無(wú)糜爛；1分為1～3處糜爛，或糜爛面直徑<5 mm；2分為4～6處糜爛，或糜爛面直徑5～10 mm，中度滲出；3分為>6處糜爛，或糜爛面直徑>10 mm，有重度滲出。紅斑／水腫的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0分為正常膚色；1分為皮膚淡紅，略有腫脹；2分為皮膚潮紅，中度腫脹；3分為明顯的潮紅、腫脹。臨床癥狀為疼痛，0分為無(wú)任何疼痛；1分為隱約能感覺(jué)到，輕微疼痛，不引起煩惱；2分為經(jīng)常能感覺(jué)到，中度疼痛，但不影響日常活動(dòng)，可以耐受；3分為經(jīng)常能感覺(jué)到，明顯疼痛，且影響日常活動(dòng)和睡眠，或不能忍受。記錄新丘皰疹／水皰停止出現(xiàn)時(shí)間，丘皰疹／水皰完全消退時(shí)間，開(kāi)始結(jié)痂時(shí)間，全部結(jié)痂時(shí)間，開(kāi)始脫痂時(shí)間，全部脫痂時(shí)間，疼痛開(kāi)始減輕時(shí)間，疼痛完全消失時(shí)間。治療前和停藥時(shí)分別進(jìn)行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能(AIJT、AST)、腎功能檢查。記錄患者在研究期間所發(fā)生的任何不良事件。

三、療效判斷

1．主要療效：新丘皰疹／水皰停止出現(xiàn)時(shí)間。

2．次要療效：丘皰疹／水皰完全消退時(shí)間、開(kāi)始結(jié)痂時(shí)間、全部結(jié)痂時(shí)間、開(kāi)始脫痂時(shí)間、全部脫痂時(shí)間、疼痛開(kāi)始減輕時(shí)間、疼痛完全消失時(shí)間。臨床療效按四級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，痊愈即皮損基本消退，癥狀消失，療效指數(shù)≥90％ ；顯效即療效指數(shù)60％ ～89％；好轉(zhuǎn)即療效指數(shù)20％～59％；無(wú)效即療效指數(shù)<20％或癥狀／體征繼續(xù)惡化。療效指數(shù)=(治療前總積分一治療后總積分)／治療前總積分×100％。痊愈和顯效病例合計(jì)為有效病例。皰疹后神經(jīng)痛(PHN)定義為患者皮損結(jié)痂全部脫落后皰疹相關(guān)疼痛仍然存在。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用配對(duì)t檢驗(yàn)、協(xié)方差分析(ANCOVA)、Wilcoxon秩和檢驗(yàn)、X²檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)。P≤0．05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般資料

共進(jìn)入臨床試驗(yàn)229例，其中單次劑量組1 14例，4次劑量組1 15例。完成研究分別為109例和111例。提前退出研究分別為3例(失訪(fǎng)2例，患者要求退出1例)和3例(不良事件2例，違反方案1例)；剔除病例分別為2例和1例。可安全性評(píng)價(jià)病例分別為112例和114例。單次劑量組1 12例，男49例，女63例；年齡(39．05 4-14．54)歲；病情積分(6．19 4-1．74)分；體質(zhì)量(64．14±11．90)kg。4次劑量組114例，男58例，女56例；年齡(38．14 4-14．60)歲；病情積分(6．12 4-1．69)分；體質(zhì)量(65．47 4-12．04)kg。兩組的人口學(xué)資料及其他基線(xiàn)特征兩組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

二、療效評(píng)價(jià)

新丘皰疹，水皰停止出現(xiàn)時(shí)間單次劑量組平均為3．88 d，4次劑量組為3．79 d，兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。兩組間各項(xiàng)時(shí)間指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在各時(shí)間點(diǎn)臨床療效兩組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

皰疹后神經(jīng)痛發(fā)生率在單次劑量組為34．5％，4次劑量組為30．4％，兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( =0．44，P=0．50)。

三、安全性評(píng)價(jià)

共有22例患者發(fā)生不良事件(9．7％)，其中單次劑量組8例(7．1％)，4次劑量組l4例(12．3％)，兩組比較， =1．70，P=0．19。17例(7．5％)患者發(fā)生與研究藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，單次劑量組6例(5．4％)，表現(xiàn)為頭痛2例次，惡心2例次，頭暈、無(wú)癥狀肝酶升高、胃部不適、腹瀉各1例次；4次劑量組1 1例(9．6％)，表現(xiàn)為頭暈4例次，頭痛3例次，無(wú)癥狀肝酶升高2例次，皮疹2例次，發(fā)熱、肌肉疼痛、惡心、胃痛、嗜睡各1例次。兩組比較， =1．31，P=0．25。

討 論

目前在歐洲批準(zhǔn)的系統(tǒng)治療帶狀皰疹的藥物包括阿昔洛韋、萬(wàn)乃洛韋、泛昔洛韋和溴夫定，在抗水痘一帶狀皰疹病毒方面溴夫定顯示了更好的療效，優(yōu)于阿昔洛韋和其衍生物。

Wassilew等比較溴夫定125 mg每天1次和阿昔洛韋800 mg每天5次治療帶狀皰疹的療效，療程7 d。結(jié)果顯示，溴夫定可以明顯縮短新水皰發(fā)生時(shí)間；明顯降低PHN(定義為皮疹痊愈后存在或產(chǎn)生的皰疹相關(guān)疼痛)的發(fā)生率，隨訪(fǎng)8一l7個(gè)月，溴夫定為32．7％，阿昔洛韋為43．5％。他們比較溴夫定125 mg每天1次和泛昔洛韋250 mg每天3次治療帶狀皰疹的療效，療程7 d，結(jié)果顯示兩組療效和安全性相似；在3個(gè)月時(shí)，PHN定義為在開(kāi)始治療后持續(xù)存在至少中度疼痛3個(gè)月)發(fā)生率溴夫定為1 1．3％，泛昔洛韋為9．6％；對(duì)于／>65歲的患者，溴夫定明顯縮短皰疹相關(guān)神經(jīng)痛持續(xù)時(shí)間，分別為39．5 d和57．5 d。

本研究比較溴夫定125 mg每天1次和每天4次治療帶狀皰疹，療程7 d，結(jié)果顯示，兩組療效相似。在停藥時(shí)，臨床痊愈率兩組分別為26．4％和15．2％；在2周時(shí)分別為70．6％和67．6％；在3周時(shí)分別為89．9％和89．2％；在4周時(shí)分別為94．5％和96．3％。皰疹相關(guān)疼痛的發(fā)生率亦相似，分別為34．5％和30．4％。而與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為5．4％和9．6％ ，盡管兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但單次劑量組有低于4次劑量組的趨勢(shì)。單次劑量組和4次劑量組各有1例和2例患者發(fā)生無(wú)癥狀肝酶升高，各有1例患者經(jīng)過(guò)5個(gè)月和3個(gè)月保肝治療，肝酶才恢復(fù)正常。

總之，溴夫定125 mg每天1次和每天4次治療帶狀皰疹同樣有效安全，但單次劑量組更方便。