索拉非尼(多吉美)治療肝細胞癌的臨床獲益

來源：中國醫學論壇報作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2009/3/13 15:07:00

從循證醫學角度看--索拉非尼治療肝細胞癌的臨床獲益
解放軍南京八一醫院全軍腫瘤中心秦叔逵

    循證醫學的發展和意義

    現代醫學的飛速發展建立在逐步完善的循證醫學基礎之上，在嚴密分析科學數據的基礎之上制定治療指南，從而指導臨床決策的制定和規范臨床實踐。作為現代醫學發展過程中的重要組成部分，惡性腫瘤的治療無疑也需要在循證醫學原則的指導之下不斷地發展和提高。

    臨床研究對于循證醫學意義的大小通常由臨床研究的循證級別和研究結果的獲益程度共同決定。按照美國國立癌癥研究所（NCI）對于循證級別的分類（表1），隨機、雙盲、對照的Ⅲ期臨床研究是循證醫學中最高級別的研究設計。

    長期以來，如何通過臨床研究來判斷一種治療藥物的臨床獲益程度頗有爭議。目前，許多學者認為生存獲益程度可以用生存期（或其他替代終點）的相對百分比改善或者風險比（HR）的降低來衡量和比較。HR是通過對臨床試驗中治療組與安慰劑組的數據進行嚴密的統計學分析比較，針對某一治療獲益[如總生存期（OS）或疾病進展時間（TTP）]得出的相對風險/獲益比例。

    一般認為，可從三個角度來理解HR的實際意義。例如，治療組對安慰劑組的OS（或TTP）的HR為0.6，則：①治療組的死亡（或疾病進展）風險為0.6，而安慰劑組的死亡（或疾病進展）風險為1；②治療組的死亡（或疾病進展）風險比安慰劑組下降40%，即（1-0.6）×100%=40%；③治療組的生存時間（或疾病進展時間）比安慰劑組延長67%，即（1/0.6-1）×100%=67%。通過比較HR的顯著性差異可以相對客觀地比較抗腫瘤藥物在不同腫瘤、不同研究之間的治療獲益情況。

    AASLD肝細胞癌治療的臨床研究指南

    肝細胞癌（HCC）的全球發病率逐年增長，已超過62.6萬/年,我國發病人數約占全球總發病人數的55%。美國肝病研究學會（AASLD）于2008年底正式發表在《美國國立癌癥研究所雜志》（J Natl Cancer Inst）上的指南，為HCC的臨床試驗設計提供標準流程，也為其治療提供了有價值的循證醫學證據支持。現將該指南的內容簡要概括如下：

    1. HCC臨床研究人群的準確選擇
    應該首先明確三大主要因素：疾病診斷、疾病分期以及患者的肝功能情況。這三大因素分別是根據典型影像學特征結合病理學檢查明確HCC診斷、根據巴塞羅那臨床分期（BCLC）系統納入特定人群進行研究以及HCC新藥的臨床研究首選在Child-Pugh A級患者中進行驗證。

    2. 研究人群的分層及平衡
    建議根據美國東部腫瘤協作組（ECOG）功能狀態（PS）評分，腫瘤負荷大小[包括血管浸潤和（或）肝外轉移]以及Child-Pugh分級對研究人群等進行平衡分層。

    3. 對照組的治療原則
    臨床試驗中被隨機分至對照組的HCC患者應該接受最佳標準治療。中期（BCLC B期）和晚期（BCLC C期）HCC患者分別以經肝動脈化療栓塞（TACE）和索拉非尼作為標準的對照治療組。

    4.臨床試驗的研究終點

AASLD結合HCC的疾病特征對HCC臨床試驗的研究終點給出了相應的建議。世界衛生組織（WHO）已將腫瘤定義為一種慢性疾病，傳統的提倡“根治腫瘤”的治療理念也正在轉變為“帶瘤生存”的理念，延長OS成為腫瘤治療的最終目標。因此，OS成為Ⅲ期臨床研究的主要終點。

    TTP是觀察隨機分組至出現影像學進展之間的時間間隔，無進展生存期（PFS）則是觀察隨機分組至出現影像學進展或者死亡的時間間隔。在HCC臨床研究中，由于PFS同時捕獲由于疾病進展所致死亡和肝功能衰竭所致死亡，無疑將影響對于藥物療效的準確判斷。鑒于HCC的疾病特點，專家組建議，以TTP代替腫瘤緩解率（RR）和PFS作為評估HCC Ⅱ期臨床研究中靶向藥物治療獲益的主要研究終點。

    索拉非尼治療晚期肝細胞癌的科學意義及臨床價值

    根據NCI和AASLD指南，索拉非尼治療晚期HCC的全球多中心、隨機、雙盲的Ⅲ期研究，是目前HCC臨床研究中循證級別最高的治療依據（1iA）。

    為明確評估索拉非尼在不同地區和人群中治療HCC的有效性和安全性數據，先后分別在歐美人群和亞太人群中開展了兩項大型Ⅲ期隨機對照雙盲研究，即SHARP研究（602例）和Oriental研究（226例，其中中國患者占90%）。這兩項研究均為隨機雙盲對照設計（1i），以OS（A）為主要觀察終點，以BCLC C期、肝功能情況為Child-Pugh A級的晚期HCC患者為研究對象。治療組與安慰劑組患者分層及基本變量高度平衡，充分滿足AASLD最新研究指南要求。

    盡管Oriental研究中患者的病情分期比SHARP研究更晚，但兩項研究結果均顯示索拉非尼可顯著延長患者的OS及TTP：SHARP研究和Oriental研究中治療組的OS分別延長了44%和47%（HR分別為0.69和0.68）；TTP分別延長了74％和73%（HR分別為0.58和0.57）。

    索拉非尼治療HCC的生存獲益不僅在上述兩項研究中顯示出高度的一致性，其生存獲益程度也與多種靶向藥物在其他實體瘤治療中的研究結果具有高度可比性（表2）。表中數據進一步證實，不同腫瘤患者、不同研究之間的生存時間絕對值有很大差異，而具有統計學意義的HR是衡量治療措施生存獲益程度以及比較不同臨床研究結果的最可靠參數。

    索拉非尼治療晚期HCC的研究結果具有十分重要的科學意義和臨床價值：從循證醫學角度看，索拉非尼提供了目前HCC治療領域中最高循證級別的臨床研究數據（1iA）；在上述兩項以不同研究人群為對象的Ⅲ期研究中獲得相似研究結果，體現了高度的可重復性和可比性，是循證醫學原則的正確應用與充分體現；索拉非尼治療HCC的臨床獲益程度與其他分子靶向藥物治療其他實體瘤有高度可比性，也體現了HR在判斷臨床研究治療獲益中的重要價值。因此，索拉非尼對于HCC綜合治療以及其他腫瘤的靶向治療的理論意義深遠、臨床價值重大。

    俗稱HCC為“癌中之王”，其惡性程度高、進展迅速，加上在歐美國家的發病率較低，是肝癌治療藥物的研發長期停滯不前的重要原因。索拉非尼是多年來第一個也是目前唯一被證明可以顯著延長HCC患者生存時間的有效治療藥物。有關研究亞組分析進一步表明，對于不同人種、不同地域和不同情況的晚期HCC患者，索拉非尼治療均顯示出明顯的臨床獲益，為廣大晚期肝癌患者提供了新的治療選擇。同時，也證明了通常對于化療耐受的HCC患者可以通過分子靶向治療藥物獲得控制，從而引領HCC靶向治療的研發熱潮。索拉非尼可以控制HCC疾病進展的作用，也為其聯合其他治療以進一步改善患者的預后帶來了新希望。

表1 NCI循證級別分類

內容	循證強度	分段
研究設計	隨機對照研究、薈萃分析 —雙盲 —開放性非隨機對照研究病例研究 —整體人群 —非整體人群，連續性 —非整體人群，非連續性	1 —1i —1ii 2 3 —3i —3ii —3iii
研究終點	總生存期（OS）癌癥相關性死亡率生活質量非直接替代終點 —無病生存期（DFS） —無進展生存期（PFS） —腫瘤緩解率（RR）	A B C D —Di —Dii —Diii

表2 索拉非尼治療肝細胞癌與其他分子靶向藥物治療不同實體瘤的生存獲益情況

腫瘤類型	治療方式	研究終點（OS）絕對差值 HR和P值
肝細胞癌（晚期）	索拉非尼（299 例）對安慰劑（303例），一線索拉非尼（150 例）對安慰劑（76例），一線	2.8個月 2.3個月	HR和P值 HR=0.69 P＜0.001 HR=0.68
肺癌	紫杉醇+卡鉑+貝伐單抗（434 例）對紫杉醇+卡鉑（444例），一線厄洛替尼（488 例）對安慰劑（243例），三線	2個月 2個月	HR=0.79 P=0.003 HR=0.70 P＜0.001
結直腸癌（轉移性）	IFL*+貝伐單抗（402 例）對 IFL（411例），一線西妥昔單抗（287 例）對最佳支持治療（285例），二線	4.7個月 1.5個月	HR=0.66 P＜0.001 HR=0.77 P=0.005
胰腺癌	厄洛替尼+吉西他濱（285 例）對安慰劑+吉西他濱（284例），一線	0.33個月	HR=0.82 P=0.038

*伊立替康+5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣

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