2007年肝病熱門藥品年度回顧

來源：新特藥房藥訊作者：百濟(jì)動態(tài) 瀏覽：發(fā)布時間：2008/1/2 20:06:00

2007年的肝病治療用藥，熱點仍集中在乙肝藥品中，隨著乙肝抗病毒治療的深入人心，核苷類藥物市場發(fā)生著翻天覆地的變化：拉米夫定王朝的衰退仍在加速，恩替卡韋則繼續(xù)書寫它的神奇，抗病毒新藥替比夫定強(qiáng)勁來襲，新上市的國產(chǎn)阿德福韋酯也正奮力搶占自己的一席之地……2007年是帶給我們驚喜的一年，也是值得回味的一年，我廣州新特藥房總結(jié)了2007年肝病熱點藥物，與大家分享。

1、恩替卡韋——以低耐藥與強(qiáng)效抗病毒贏得一致好評

從2006年2月25日登陸中國自今，美國百時美施貴寶的乙肝抗病毒用藥——恩替卡韋就一直是大眾矚目的焦點，他強(qiáng)力的抗病毒效果，極低的耐藥率，得到了專家和患者的肯定，而高昂的價格又讓一些患者望而卻步。2007年，新的研究數(shù)據(jù)再次證實了人們對它的厚望：來自歐洲肝病研究學(xué)會的報道，在恩替卡韋初治者中第4年沒有發(fā)現(xiàn)新的耐藥患者，而之前報道的恩替卡韋3年耐藥率<1%。11月，來自第58屆美國肝病研究學(xué)會年會的報道顯示，恩替卡韋治療HBeAg陽性初治者第4年保持對HBV的持續(xù)抑制，有91%患者實現(xiàn)HBV DNA下降到檢測不到水平，ALT復(fù)常率為88%,并在第3到第4年間又有16%患者實現(xiàn)了HBeAg的血清轉(zhuǎn)換。

在贏得人們的信任之后，恩替卡韋在全球的銷量也一路飆升，2007年第三季度，博路定（恩替卡韋）的凈銷售額已達(dá)到7200萬美元，幾乎與2006年全年的凈銷售額持平，而2007年前三季度的凈銷售額為1.76億美元，比上一年同期增長了274.47%。難怪著名的咨詢公司——Decision Resources的最新調(diào)研報告認(rèn)為：至2015年博路定將主導(dǎo)乙肝藥品市場。

點評：正如人們期望的那樣，恩替卡韋逐漸成為拉米夫定的替代品，低耐藥與強(qiáng)效抗病毒的完美結(jié)合，滿足了人們目前對乙肝抗病毒藥的要求，但高昂的治療費用，表現(xiàn)平平的血清轉(zhuǎn)化率，以及被有心者夸大宣傳的“致癌性”，都是施貴寶公司在2008年需要去細(xì)細(xì)琢磨的問題。

2、替比夫定——高明的乙肝市場入侵者

對于HBeAg陽性慢性乙肝患者來說，治療乙肝藥物的強(qiáng)效抑制病毒作用固然非常重要，但實現(xiàn)HBeAg的血清轉(zhuǎn)換才是患者最需要的。不少專家都曾提出：“強(qiáng)效 HBV DNA 抑制”與“高血清轉(zhuǎn)換”應(yīng)共同作為評價核苷類似物療效的重要指標(biāo)，替比夫定就正是這么一個具有雙重功效的抗乙肝病毒新藥。

替比夫定是諾華公司于2007年4月8日在國內(nèi)上市的乙肝新藥，他的抗病毒作用僅次于恩替卡韋，優(yōu)于拉米夫定和阿德福韋酯，其強(qiáng)效抗病毒作用是毋庸置疑的，同時，在同類核苷類抗乙肝病毒藥物中，替比夫定具有最高的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率和最好的安全性，是唯一的一個妊娠B級核苷類抗乙肝病毒藥物。

但較高的耐藥率卻是替比夫定的硬傷，在全球最大的乙肝患者試驗中，替比夫定的2年耐藥率在HBeAg陽性患者和HBeAg陰性患者中分別為8.6%和21.6%，這也是替比夫定未能進(jìn)入美國乙肝一線用藥的主要原因。諾華是個聰明的入侵者，他們利用業(yè)界專家提出的“乙肝治療線路圖”的概念，對核苷類抗病毒藥做了長期的試驗與分析，結(jié)果顯示：24周的抗病毒療效能預(yù)示長期的治療效果。使用替比夫定的初治者在24周時，如果其HBV DNA水平下降到不可檢測水平，那么治療2年后，這些患者都取得了神奇的療效（圖1）。而24周效果不佳者，則可以根據(jù)實際情況調(diào)整治療方案。這樣，既解決了較高耐藥率的困擾，又能對患者進(jìn)行跟蹤管理。

圖1 24周時HBV DNA檢測不到患者2年時療效顯著

點評：替比夫定的上市，宣告了拉米夫定王朝的完全瓦解，乙肝藥物市場進(jìn)入四足鼎立的階段；同時，替比夫定也為乙肝患者提供了更多的選擇，發(fā)展前景看好。而諾華公司化劣勢為優(yōu)勢的市場攻占策略也值得我們好好體會。

3、代丁——占據(jù)天時地利的國產(chǎn)阿德福韋酯

2年前，代丁作為國內(nèi)第一個上市的阿德福韋酯而轟動了整個乙肝用藥市場，它也成為我國第一個擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的乙肝一線用藥。去年，名正告代丁的侵權(quán)再次引起國內(nèi)的普遍關(guān)注。到了今年，代丁已從喧囂走向平靜，但它的銷售額卻在穩(wěn)步上升，不僅坐穩(wěn)了阿德福韋酯類產(chǎn)品銷售榜榜首，業(yè)已成為國內(nèi)乙肝用藥市場的排頭兵。

阿德福韋酯是核苷類抗乙肝病毒藥，能快速有效降低患者血清中HBV-DNA水平，并具有耐藥率低，耐受良好等優(yōu)點，與其他核苷類抗乙肝病毒藥合用未發(fā)現(xiàn)交叉耐藥現(xiàn)象，可作為拉米夫定耐藥患者的替代用藥，是目前世界公認(rèn)的乙肝抗病毒一線用藥之一。

點評：阿德福韋酯作為拉米夫定高耐藥的補(bǔ)救產(chǎn)品，在拉米夫定一品獨大的年代贏得了很高的呼聲，而代丁作為我國自主研制的阿德福韋酯，搶在賀維力、名正、恩替卡韋之前，占領(lǐng)了國內(nèi)乙肝市場，贏得了先機(jī)，也贏得了豐厚的回報；同時，經(jīng)過2年的實踐證明，國產(chǎn)阿德福韋酯效果穩(wěn)定，安全可靠。

4、佩樂能——按個體化給藥的經(jīng)典長效干擾素

2007.4.5 上海，在干擾素研發(fā)領(lǐng)域處于全球領(lǐng)先地位的先靈葆雅公司宣布：佩樂能（聚乙二醇干擾素α-2b）經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，正式用于治療慢性乙肝，這也是繼派羅欣之后的又一個用于慢性乙肝治療的長效干擾素。

干擾素用于慢性乙肝治療已有近20年的歷史，它通過誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗病毒因子來殺死病毒，具有抗病毒和調(diào)節(jié)免疫的雙重作用。干擾素不存在耐藥現(xiàn)象，HBeAg血清轉(zhuǎn)化率也很高，是目前最常用的治乙肝藥物。但它的不良反應(yīng)眾多，藥物半衰期短，需每日注射維持治療濃度，且多種因素都影響到它的療效。

佩樂能正是根據(jù)普通干擾素的諸多弊端進(jìn)行改良后的長效干擾素。干擾素通過聚乙二醇化后，增大了分子量，從而延緩干擾素通過腎臟代謝的速度，使藥物能在體內(nèi)長時間維持治療濃度，減少了注射次數(shù)（每周注射一次），起到“長效”的作用；同時，聚乙二醇化的修飾基團(tuán)分子量足夠小，保證了干擾素的抗病毒活性不被破壞。另外，佩樂能按不同體重人群精心設(shè)計了多種規(guī)格的注射劑，在保證藥效的同時減少了大劑量干擾素帶來的不良反應(yīng)，增加了患者的用藥安全。

點評：長效干擾素已在包括美國、中國在內(nèi)的多個國家做為乙肝治療的一線用藥，而佩樂能將長效干擾素的特點表現(xiàn)得淋漓盡致，必將會得到越來越多的乙肝，以及丙肝患者的青睞。

5、扶正化瘀膠囊——走出國門的抗肝纖維化中藥

2007年7月23日，從上海舉辦的"中醫(yī)藥國際化高峰論壇"上傳出消息：由上海中醫(yī)藥大學(xué)肝病研究所、上海現(xiàn)代中醫(yī)藥技術(shù)發(fā)展有限公司等聯(lián)合研制的抗肝纖維化新藥"扶正化瘀膠囊（片）"已經(jīng)獲準(zhǔn)進(jìn)入美國啟動ＦＤＡ二期臨床研究，這是我國復(fù)方中藥進(jìn)入美國市場具有很大希望的一次努力。

扶正化瘀膠囊（片）是上海中醫(yī)肝病研究專家２０多年潛心研究的成果，通過對５萬多個病例的臨床治療，證實對治療慢性肝病，肝硬化有獨特療效。經(jīng)數(shù)十次基礎(chǔ)研究，科研人員不僅闡明了扶正化瘀膠囊（片）抗肝纖維化的主要作用機(jī)制，并建立了抗肝纖維化的重要治法。２００３年扶正化瘀膠囊（片）獲得國家科技進(jìn)步二等獎，并進(jìn)入國家基本醫(yī)療保險用藥目錄，目前已在國內(nèi)廣泛應(yīng)用，在香港威爾士親王醫(yī)院開展為期２年的肝功能失代償治療研究也顯示了良好的臨床療效。

點評：扶正化瘀膠囊（片）直接在美國進(jìn)入二期臨床研究，除了國內(nèi)專家進(jìn)行了長期研究與臨床試驗外，在美國的合作伙伴加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院肝病中心也起到了重要作用，這是成功運用跨國“產(chǎn)學(xué)研聯(lián)合”推動國藥走進(jìn)世界的典范。而中藥的獨特療效以及副作用少的優(yōu)勢，也將逐漸得到世界的肯定。

6、阿甘定——阿德福韋酯中的后起之秀

11月11日，由福建廣生堂藥業(yè)與中國藥科大學(xué)聯(lián)合開發(fā)，并擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的國家一類新藥“阿甘定”阿德福韋酯片在福州正式宣告上市。這是繼代丁、名正和阿迪仙之后的又一個批準(zhǔn)上市的國產(chǎn)阿德福韋酯，而僅過了二十余天，浙江福韋藥業(yè)的“久樂”阿德福韋酯片也宣告上市，此外，國內(nèi)仍有近百家研發(fā)機(jī)構(gòu)申請阿德福韋酯的新藥臨床與注冊，由此可見，國內(nèi)乙肝抗病毒市場，尤其是阿德福韋酯市場的競爭已進(jìn)入白熱化階段。

阿德福韋酯是目前世界公認(rèn)的乙肝抗病毒一線用藥之一，阿甘定作為乙肝抗病毒用藥的“后來者”，在其定位和宣傳上，都有不俗的表現(xiàn)。阿甘定不僅具有國家一類新藥證書，還在多家正規(guī)醫(yī)院經(jīng)過了長期的臨床試驗，療效確切；生產(chǎn)工藝先進(jìn)，在質(zhì)量上可以得到肯定；同時，阿甘定以最低廉的價格進(jìn)入各省市的乙肝市場，并以“讓老百姓買得起”的乙肝抗病毒藥在網(wǎng)絡(luò)、報刊等媒介上做了大量的宣傳，獲得了認(rèn)知度，此外，阿甘定廠家以慈善贈藥的公益活動，贏得了廣大患者的信任。

點評：國產(chǎn)阿德福韋酯的誕生打破了外國對中國乙肝核苷類藥的市場壟斷，不斷涌現(xiàn)的新品也將影響到國內(nèi)未來乙肝用藥市場的格局。阿甘定做為阿德福韋酯中的后起之秀，它的發(fā)展前景代表了眾多同類新品的前途，值得大家關(guān)注。

7、索拉非尼——第一個用于肝癌治療的靶向藥物

2007年11月19日，美國FDA批準(zhǔn)索拉非尼（多吉美）用于治療不能切除的肝細(xì)胞癌，而此前，索拉非尼已在多個國家批準(zhǔn)用于治療晚期腎細(xì)胞癌和轉(zhuǎn)移性肝癌。

肝癌是全球第二腫瘤死亡原因，肝細(xì)胞癌占到所有肝癌的80%-90%，是預(yù)后最差的惡性腫瘤之一。在索拉非尼治療晚期肝細(xì)胞癌的臨床實驗中顯示：索拉非尼能顯著延長晚期肝細(xì)胞癌患者的生存時間，并能抑制腫瘤細(xì)胞生長和腫瘤血管生成，而對正常細(xì)胞影響很小。

索拉非尼是一種新型的多靶點抗腫瘤藥物，它具有雙重的抗腫瘤作用,一方面通過抑制RAF/MEK/ ERK信號傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長;另一方面通過抑制VEGF和血小板衍生生長因子(PDGF)受體而阻斷腫瘤新生血管的形成,間接地抑制腫瘤細(xì)胞的生長。索拉非尼從2006年11月29日批準(zhǔn)在國內(nèi)上市以來，受到了廣大患者與醫(yī)生的支持，而其慈善贈藥活動也在廣州新特藥房以及多家醫(yī)院開展，反響熱烈。

點評：索拉非尼是生物靶向技術(shù)的優(yōu)秀結(jié)晶，也是眾多腫瘤患者的福音。目前索拉非尼治療非小細(xì)胞肺癌和惡性黑色素瘤的臨床研究仍在進(jìn)行，我們期待著索拉非尼能給我們帶來更多喜訊。

8、胸腺肽類——免疫調(diào)節(jié)藥物內(nèi)部的新舊更替

胸腺肽類藥物是臨床運用最多的免疫調(diào)節(jié)劑，主要包括胸腺肽、胸腺五肽和胸腺肽α1，它們通過調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞發(fā)育、分化與成熟來調(diào)節(jié)和增強(qiáng)人體免疫，具有抗病毒、抗腫瘤和調(diào)節(jié)免疫的作用。臨床上主要用于：慢性乙型肝炎、腫瘤輔助治療、皮膚病、性病、急性重型肝炎、自身免疫性疾病以及年老體弱免疫功能低下等疾病的治療。

2007年10月，藥監(jiān)局第十二期的不良反應(yīng)通報警告：胸腺肽注射液可能會引起過敏性休克，同時提醒醫(yī)務(wù)人員要嚴(yán)格掌握胸腺肽的適應(yīng)癥和選擇合理的給藥途徑，注射時必須皮試，以避免和減輕不良反應(yīng)的發(fā)生。與之相反，胸腺五肽和胸腺肽α1的臨床應(yīng)用日益擴(kuò)大，生產(chǎn)廠家和銷售量也不斷增加，究其原因，主要就是后者的治療效果更明確，無過敏反應(yīng)，且不良反應(yīng)輕微。

點評：胸腺肽類產(chǎn)品的新舊更替是順應(yīng)社會需要的，胸腺肽的廠家也在尋找更好改進(jìn)產(chǎn)品的方法，如改變給藥方式；而胸腺五肽和胸腺肽α1已得到越來越多的醫(yī)生與患者的認(rèn)可，取代胸腺肽，只是時間的問題了。

肝病的醫(yī)藥學(xué)研究正在穩(wěn)步向前發(fā)展，肝病治療新藥也層次不窮，除了2007年的這些熱點藥品及新上市產(chǎn)品外，一些處于臨床研究的藥品也值得我們期待，如：替諾福韋、恩曲他濱、乙克等。2008年，肝病藥物市場將會發(fā)生什么樣的變化？新的熱門藥品會花落誰家？我們拭目以待。

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廣州新特藥房撰寫

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