索拉非尼(多吉美)改善晚期腎癌患者的生存

 

　　2006年9月14-18日,亞洲臨床腫瘤學(xué)會(ACOS)第七屆會議暨第九屆中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會(CSCO)學(xué)術(shù)年會在北京召開。會議期間,拜耳公司邀請法國學(xué)者Escudier B教授介紹了即將在中國上市的腎癌治療新藥——索拉非尼(多吉美)的藥理特點(diǎn)和臨床療效。專家指出,在2005年以前,腎癌治療的選擇是有限的,索拉非尼的問世是晚期腎癌治療重大突破。　

 

　　腎細(xì)胞癌(renal cell carcinoma,RCC)是腎癌中的最常見類型,占所有腎癌的80%至85%,所有成人惡性腫瘤的3%。每年全世界大約有208000人被診斷為RCC,超過102000人死于這種疾病。在我國,腎癌占所有癌癥的2%~3%,在所有泌尿系統(tǒng)腫瘤中,腎癌是僅次于膀胱癌的第二大殺手。根據(jù)美國癌癥學(xué)會的報(bào)告,RCC患者的5年生存率總體為60%,Ⅰ期90%~100%,Ⅱ期65%~75%,Ⅲ期40%~70%,Ⅳ期10%~20%。Ⅲ期、Ⅳ期治療效果不理想。

 

 

　　腎細(xì)胞癌對化放療高度抗拒。在2005年以前,RCC的治療選擇是有限的,主要有腎切除術(shù)、轉(zhuǎn)移灶切除、白介素2或干擾素α的全身性治療,以及一些研究性藥物治療。2005年前高劑量白介素2(60~72萬IU/kg,

iv, bolus, q8h)一線治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌是唯一獲美國FDA批準(zhǔn)的治療方法,但其有效率僅為15%左右,中位生存期是16.3個(gè)月,雖然有2%~3%的患者可以獲得長期緩解,但毒性嚴(yán)重,治療相關(guān)的死亡率高達(dá)4%。干擾素治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的有效率約10%左右,中位生存時(shí)間8.5~13個(gè)月。而轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌一線免疫治療失敗后在傳統(tǒng)上更無標(biāo)準(zhǔn)和有效的二線治療,此時(shí)腫瘤中位進(jìn)展時(shí)間只有2.5個(gè)月,中位生存時(shí)間小于12個(gè)月。

 

　　近年來,隨著對腫瘤分子病理機(jī)制的深入研究,新的分子靶向藥物不斷問世,惡性腫瘤的治療也進(jìn)入了分子靶向治療時(shí)代。靶向治療已經(jīng)在淋巴瘤、乳腺癌、肺癌和結(jié)直腸癌等惡性腫瘤的治療中取得了巨大成功。腎細(xì)胞癌是一種具有獨(dú)特的分子發(fā)病機(jī)制的惡性腫瘤,通過阻斷或封閉腎癌發(fā)生發(fā)展過程中關(guān)鍵的生長因子、受體或激酶,達(dá)到調(diào)節(jié)細(xì)胞生長或抑制新生血管的作用。2005年12月,美國FDA批準(zhǔn)索拉非尼片劑用于治療晚期RCC,這是晚期腎癌治療的重大突破。

 

 

　　索拉非尼是一種新穎的二芳基尿素,化學(xué)名4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)--酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺,臨床使用的是索拉非尼的甲苯磺酸鹽。索拉非尼是由拜耳公司和ONYX公司共同研制的口服多激酶抑制劑,具有靶向抑制腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤血管生成的作用。索拉非尼采取“多靶點(diǎn)”方式攻擊腫瘤細(xì)胞,對Raf-1激酶、B-Raf、血管內(nèi)皮生長因子受體-2、血小板源生長因子受體、Fms樣酪氨酸激酶-3(Flt-3)和干細(xì)胞生長因子(c-KIT)均具有抑制作用。它一方面可以通過上游抑制受體酪氨酸激酶KIT和FLT-3,以及下游抑制RAF/MEK/ERK途徑中絲氨酸-蘇氨酸激酶,減少腫瘤細(xì)胞增生;另一方面,通過上游抑制受體酪氨酸激酶VEGFR和PDGFR,以及下游抑制RAF/MEK/ERK途徑中絲氨酸-蘇氨酸激酶,減少腫瘤血管生成。

 

　　臨床前研究顯示,對RENCA小鼠腎細(xì)胞癌移植模型,索拉非尼的劑量7.5~90 mg/(kg•d),顯示了很強(qiáng)的抗腫瘤活性,腫瘤的生長抑制率達(dá)到30%~80%。此外在臨床前動物試驗(yàn)中,索拉非尼與紫杉醇、伊立替康、吉西他濱和順鉑等化療藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)抗腫瘤作用明顯增強(qiáng),但毒副作用不增加。與阿霉素聯(lián)合應(yīng)用時(shí)由于兩者的血暴露濃度增加而需降低劑量。

 

 

　　索拉非尼用于治療晚期腎細(xì)胞癌的Ⅲ期臨床研究(TARGETs)是腎癌研究有史以來規(guī)模最大的隨機(jī)安慰劑對照研究。正是基于這項(xiàng)研究結(jié)果,美國FDA于2005年12月20日快速批準(zhǔn)了索拉非尼作為晚期腎細(xì)胞癌的治療藥物,這也是美國FDA 13年來第一次批準(zhǔn)治療腎癌的藥物。

 

　　該Ⅲ期臨床研究中,903例Motzer評分為中低度、過去8個(gè)月內(nèi)經(jīng)接受過全身抗腫瘤治療失敗、一般體能狀況較好(ECOG評分為0或1分)、無腦轉(zhuǎn)移的晚期腎透明細(xì)胞癌患者,以1:1隨機(jī)分組,451例接受口服索拉非尼(400 mg Bid)治療,452例分入安慰劑組。研究的主要目的是比較兩組患者的總生存和評價(jià)無疾病進(jìn)展生存,次要目的是評價(jià)有效率和生活質(zhì)量。

 

　　中期分析時(shí)已發(fā)生222例死亡事件,結(jié)果表明兩組的客觀有效率分別為10%和2%,索拉非尼組有1例晚期緩解(CR),10%患者部分緩解(PR),另有74%患者病情維持穩(wěn)定,而安慰劑組有2%的患者PR,53%的患者病情維持穩(wěn)定。更為可喜的是索拉非尼組的無進(jìn)展生存期較安慰劑組延長了一倍,分別為24周和12周(P=0.000001)。安慰劑組的總生存期為14.7個(gè)月,而索拉非尼組尚未達(dá)到(P=0.018)。且FKSI生活質(zhì)量評分也顯示索拉非尼較安慰劑治療顯著改善了患者的生活質(zhì)量。由于中期分析時(shí)索拉非尼組在療效和生活質(zhì)量上均優(yōu)于安慰劑組,因此中期分析后允許安慰劑組進(jìn)展的患者交叉接受索拉非尼治療。452例原安慰劑組患者有216例接受了索拉非尼治療。患者交叉后6個(gè)月即2005年11月30日數(shù)據(jù)截止再次分析顯示,總計(jì)有367例死亡,其中索拉非尼組有171例,安慰劑組為196例。索拉非尼組的中位生存時(shí)間為19.3個(gè)月,安慰劑組為15.9個(gè)月(P=0.015)(圖3)。研究中兩組嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率相當(dāng),索拉非尼最常見的不良反應(yīng)包括手足綜合征、疲乏、腹瀉、皮疹、高血壓、脫發(fā)、瘙癢、惡心和食欲不振。由于索拉非尼能選擇性地針對腫瘤細(xì)胞,所以它的不良反應(yīng)較傳統(tǒng)化療藥物輕微,有利于患者長期使用。

 

　　索拉非尼在TARGETs研究中的卓越表現(xiàn),同樣在其他研究中得到了驗(yàn)證。RDT是一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究,研究設(shè)計(jì)為隨機(jī)中止試驗(yàn)。患者在最初誘導(dǎo)階段全部口服索拉非尼(400 mg Bid)。12周后,二維腫瘤測定顯示腫瘤縮小低于基線25%的患者被隨機(jī)分組,繼續(xù)接受索拉非尼或安慰劑治療,再接受治療12周后,再次測量腫瘤,腫瘤縮小≥25%的患者繼續(xù)接受索拉非尼治療,腫瘤增大≥25%的患者則停止治療。研究中總計(jì)入組502例各種惡性腫瘤患者,其中有202例晚期RCC患者,32例既往未接受過任何治療。這32例索拉非尼一線治療的晚期RCC患者,疾病控制率達(dá)到75%,中位無進(jìn)展生存期為40周(圖4)。由此可見,索拉非尼能夠顯著穩(wěn)定晚期RCC患者病情,且可以耐受長期每天給藥的治療。

 

　　另有一項(xiàng)索拉非尼與干擾素對照的晚期RCC研究。從2005年7月至2005年9月總計(jì)入組189例晚期腎透明細(xì)胞癌患者,全部患者未曾接受過全身治療,按照1:1隨機(jī)分入索拉非尼組(400

mg Bid)和干擾素組(9MIU 每周3次),待疾病進(jìn)展再交叉進(jìn)入另一組治療。該項(xiàng)研究由于觀察時(shí)間尚短,還未得到準(zhǔn)確的療效結(jié)果,但是初步安全性數(shù)據(jù)顯示,兩組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率相當(dāng),主要有皮膚反應(yīng)、腎尿路異常、心臟異常、出血、胃腸道反應(yīng)等,總體發(fā)生率低于5%。

 

 

　　由于索拉非尼的不良反應(yīng)輕微,與其他藥物聯(lián)合如干擾素、化療藥物聯(lián)合治療晚期RCC的臨床研究正在進(jìn)行。在RCC的早期治療中,索拉非尼能夠起什么樣的作用,輔助治療研究也已于2006年開始了。除了在腎癌治療中取得了成功,索拉非尼對肝癌、黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌等實(shí)體瘤也有一定的抗腫瘤作用。一項(xiàng)肝癌的Ⅱ期臨床研究中,137例患者接受了索拉非尼治療,取得了5.1%的有效率,其中有1例患者得到長期完全緩解,55%的患者病情維持穩(wěn)定,中位疾病進(jìn)展時(shí)間是5.3個(gè)月,總生存達(dá)到9.2個(gè)月。黑色素瘤的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究的初步結(jié)果也令人鼓舞。35例轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者接受了劑量遞增的索拉非尼聯(lián)合卡鉑和紫杉醇治療,索拉非尼的劑量分別為100 mg、200 mg、400 mg每日兩次。按RECEIST標(biāo)準(zhǔn),11例獲得了PR,有效率31.4%。目前索拉非尼治療晚期肝細(xì)胞癌、黑色素瘤的Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中,與化療聯(lián)合治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)也即將開始,研究結(jié)果值得期待。