a-干擾素治療
慢性乙型肝炎的療效較為肯定,但是有關a-干擾素的劑量。用法和療程等方面尚有較大的差異,目前多主張大劑量長療程治療方案。為探討最佳劑量,療程和療效之間的關系。我們觀察了115例應用大劑量重組干擾素a-lb(rIFN a-lb)治療的
慢性乙型肝炎患者,現報道如下:
材料與方法
一、病例選擇
1997年3月—2000年1月期間我院收治的慢性乙型肝炎患者115例,其治療前丙氨酸轉酶(ALT)水平均反復或持續升高(超過正常值的3倍)達6個月以上,且無黃疸。病程2—7年,治療前HBeAg、HBcAg、抗-HBc lgM抗-HBc lgG和HBV DNA均為陽性,且排除甲、丙、丁、戊和庚型肝炎病毒重疊感染,治療前均未接受過a-干擾素治療,干擾素抗體(抗-IFN)檢測均為陰性。
二、分組及治療方法
隨機分為2組,各組病例的年齡、性別、病情嚴重程度均具有可比性。
(一)3MU劑量組56例,應用rlFN a lb 3MU,肌肉注射,開始每日1次,連續4周;然后隔日1次,連續20周,總療程24周。
(二)5MU劑量組59例,應用rlFN a-lb 5MU,肌肉注射,開始每日1次,連續4周;然后隔日1次,連續20周,總療程24周。
兩種劑量rlFN a-lb均為深圳科興生物公司生產。
三、觀察項目及方法
治療期間嚴密觀察病情變化及有關不良反應,并于治療及治療期間每月檢測血常規、肝功能、乙型肝炎病毒標志HBV DNA和抗-IFN各1次,觀察6個月,治療結束后每1~2個月復查肝功能、乙型肝炎病毒標志和HBV DNA1次,隨訪12個月。
(一)乙型肝炎病毒標志的檢測 采用放射免疫法檢測血清HbsAg、抗-Hbe、HBcAg、抗-HBCLGm和抗-HBc lgG等,試劑由山東濰坊3V技術公司提供。
(二)血清HBV DNA的檢測 采用聚合酶鏈反應(PCR)技術,試劑由上海萬興生物技術公司提供,9700基因擴增儀由美國PE公司生產。
(三)血清抗-IFN的檢測 采用酶聯免疫吸附法,試劑由北京醫科大學
肝病研究所提供。
四、療效判定及病情預后判斷
完全應答:療程結束后和隨訪中HbeAg和HBV DNA均持續轉陰,部分應答:療程結束后或隨訪中HbeAg和HBV DNA均轉陰。但在隨訪中HbeAg和HBV DNA均未轉陰。
病情穩定:指在治療期間ALT值恢復正常,隨訪中仍保持正常,部分穩定:指在治療期間ALT值恢復正常、在隨訪中ALT升高。病情反復:指在治療期間和隨訪中ALT值均持續或反復異常。
五、統計學方法
所有數據應用SPSS軟件進行統計分析。
結果
一、兩種劑量rIFN a-lb的抗病毒療效見表1,可見5MU組療效較好。
二、隨訪1年后,兩種劑量rIFN a-lb產生應答及對病情預后轉歸的影響。見表2,可見5MU組完全應答,病情穩定者較多。
隨訪結束后,115例患者中HbeAg和HBV DNA轉陰的完全應答患者52例,其中5MU組中33例,復發3例(9.1%);3MU組中19例,復發2例(10.5%)、兩組差異無顯著性(p>0.05)。
表1 兩種劑量rIFN a-lb抗病毒療效的比較
組別 |
例數 |
HbsAg轉陰 |
HbeAg轉陰 |
抗-Hbe陽轉 |
HBcAg轉陰 |
HBN DNA轉陰 |
3MU |
56 |
0(0.0) |
22(39.3) |
20(35.7) |
19(33.9) |
19(33.9) |
5MU |
59 |
1(1.7) |
37(62.7) * |
35(59.3) * |
33(55.9) * |
34(57.6) * |
注:*與3MU組比較,p<0.05:()內為百分數
表2 兩種劑量rIFN a-lb產生應答及病情轉歸的比較
組別 |
例數 |
完全應答 |
部分應答 |
無應答 |
病情穩定 |
部分穩定 |
病情反復 |
3MU |
56 |
19(33.9) |
9(16.1) |
28(50.0) |
16(28.6) |
27(48.2) |
13(23.2) |
5MU |
59 |
33(55.9) * |
8(13.6) |
18(30.5) * |
30(50.9) * |
20(33.9) |
9(15.3) |
注:*與3MU組比較,p<0.05:()內為百分數
三、血清HBV DNA水平對rIFN a-lb療效的影響見表3,將接受5MU劑量組的59例慢性乙型肝炎患者治療前血清HBV DNA檢測結果分為3組,分別代表血清HBV DNA含量大于104拷貝/50μl組(16例)、103~104拷貝/50μl組(22例)和小于102拷貝/50μl組(21例)。比較血清HBV DNA水平對rIFN a-lb療效的影響,可見HBV DNA含量越低,抗病毒療效越好。
表3 HBV DNA含量對rIFN a-lb抗病毒療效的
HBV |
例數 |
HBsAg |
HBeAg |
HBcAg |
HBV DNA |
DNA |
轉陰 |
轉陰 |
轉陰 |
轉陰 |
>104 |
16 |
0(0.0) |
6(37.5) |
5(31.3) |
5(31.3) |
103-104 |
22 |
0(0.0) |
15(68.2) * |
14(63.6) * |
14(63.6) * |
<102 |
21 |
1(4.8) |
16(76.2) * |
14(66.7) * |
15(71.4) * |
注:*與>104拷貝/50μl組比較,p<0.05:()內為百分數
討論
臨床上發現,a-干擾素治療慢性乙型肝炎的療效不太理想,近期療效約為50%,且復發率很高。影響a-干擾素療效的因素很多,除了與個體差異、免疫狀態和HBV DNA含量等因素有關外,還與a-干擾素的劑量、用法和療程有關,目前有關a-干擾素在一定劑量范圍內存在明顯的量—效關系,多主張大劑量長療程療法。本資料采用的5MU大劑量和長療程rIFN a-lb治療慢性乙型肝炎,其HBeAg和HBV DNA陰轉率均顯著高于3MU劑量組,HBeAg和HBV DNA陰轉率均顯著高于3MU劑量組,HBeAg和HBV DNA陰轉率亦高于文獻報道。其原因可能除與大劑量干擾素的療效有關外,與病例的選擇也有關。本資料的病例選擇對象均為肝功能ALT水平反復或持續升高(超過正常值的3倍以上)達6個月以上且無黃疸的慢性乙型肝炎患者,對于HBeAg攜帶者,低酶狀態的慢性乙型肝炎輕度患者和血清HBV DNA高水平的慢性乙型肝炎患者均不作為治療對象。
通過血清HBV DNA水平與rIFN a-lb療效的關系發現,HBV DNA含量大于104拷貝/ 50μl者,其HBeAg、HBcAg和HBV DNA的陰轉率均顯著低于血清HBV DNA含量103~104拷貝/50μl組和小于102拷貝/50μl組,說明血清HBV DNA水平與a-干擾素的抗病毒療效呈顯著負相關,治療前血清HBV DNA低水平者(小于104拷貝/50μl),a-干擾素療效較好,而HBV DNA高水平者(大于104拷貝/50l)療效差,對后者多不主張a-干擾素治療。
比較兩種劑量r-IFN a-lb產生應答的關系發現,5MU劑量組的HBV DNA和HbeAg轉陰的完全應答率顯著高于3MU劑量組,而無應答率則顯著低于3MU組。結果說明,5MU劑量組病情穩定率顯著高于3MU劑量組,而部分穩定和病情反復率率兩組差異無顯著性,另外兩種劑量rIFN a-lb產生完全應答的復發率均為10%左右(p>0.05)。結果說明,5MU劑量rIFN a-lb可顯著提高慢性乙型肝炎的病情穩定率,可改善慢性乙型肝炎的預后及轉歸,與HBeAg和HBV DNA的轉陰有關。
本資料顯示,大劑量rIFN a-lb治療慢性乙型肝炎可顯著提高干擾素的療效,與改善病情穩定率及預后轉歸等方面似有一定的關系,以上論點還須通過增加驗證病例數和延長隨訪時間來證實。