大劑量重組干擾素a-1b與慢性乙型肝炎療效的關系

　　a-干擾素治療慢性乙型肝炎的療效較為肯定，但是有關a-干擾素的劑量。用法和療程等方面尚有較大的差異，目前多主張大劑量長療程治療方案。為探討最佳劑量，療程和療效之間的關系。我們觀察了115例應用大劑量重組干擾素a-lb(rIFN a-lb)治療的慢性乙型肝炎患者，現報道如下：

 

　　1997年3月—2000年1月期間我院收治的慢性乙型肝炎患者115例，其治療前丙氨酸轉酶（ALT）水平均反復或持續升高（超過正常值的3倍）達6個月以上，且無黃疸。病程2—7年，治療前HBeAg、HBcAg、抗-HBc  lgM抗-HBc  lgG和HBV DNA均為陽性，且排除甲、丙、丁、戊和庚型肝炎病毒重疊感染，治療前均未接受過a-干擾素治療，干擾素抗體（抗-IFN）檢測均為陰性。

 

　　隨機分為2組，各組病例的年齡、性別、病情嚴重程度均具有可比性。

　　（一）3MU劑量組56例，應用rlFN a lb 3MU，肌肉注射，開始每日1次，連續4周；然后隔日1次，連續20周，總療程24周。

　　（二）5MU劑量組59例，應用rlFN a-lb 5MU，肌肉注射，開始每日1次，連續4周；然后隔日1次，連續20周，總療程24周。

兩種劑量rlFN a-lb均為深圳科興生物公司生產。

 

三、觀察項目及方法

　　治療期間嚴密觀察病情變化及有關不良反應，并于治療及治療期間每月檢測血常規、肝功能、乙型肝炎病毒標志HBV DNA和抗-IFN各1次，觀察6個月，治療結束后每1~2個月復查肝功能、乙型肝炎病毒標志和HBV DNA1次，隨訪12個月。

　　（一）乙型肝炎病毒標志的檢測  采用放射免疫法檢測血清HbsAg、抗-Hbe、HBcAg、抗-HBCLGm和抗-HBc lgG等，試劑由山東濰坊3V技術公司提供。

　　（二）血清HBV  DNA的檢測  采用聚合酶鏈反應（PCR）技術，試劑由上海萬興生物技術公司提供，9700基因擴增儀由美國PE公司生產。

　　（三）血清抗-IFN的檢測  采用酶聯免疫吸附法，試劑由北京醫科大學肝病研究所提供。

 

　　完全應答：療程結束后和隨訪中HbeAg和HBV  DNA均持續轉陰，部分應答：療程結束后或隨訪中HbeAg和HBV  DNA均轉陰。但在隨訪中HbeAg和HBV  DNA均未轉陰。

　　病情穩定：指在治療期間ALT值恢復正常，隨訪中仍保持正常，部分穩定：指在治療期間ALT值恢復正常、在隨訪中ALT升高。病情反復：指在治療期間和隨訪中ALT值均持續或反復異常。

 

　　所有數據應用SPSS軟件進行統計分析。

 

　　一、兩種劑量rIFN a-lb的抗病毒療效見表1，可見5MU組療效較好。

　　二、隨訪1年后，兩種劑量rIFN a-lb產生應答及對病情預后轉歸的影響。見表2，可見5MU組完全應答，病情穩定者較多。

　　隨訪結束后，115例患者中HbeAg和HBV  DNA轉陰的完全應答患者52例，其中5MU組中33例，復發3例（9.1%）；3MU組中19例，復發2例（10.5%）、兩組差異無顯著性（p>0.05）。

 

　　表1  兩種劑量rIFN a-lb抗病毒療效的比較

　　注：^*與3MU組比較，p<0.05：（）內為百分數

 

　　表2  兩種劑量rIFN a-lb產生應答及病情轉歸的比較

　　注：^*與3MU組比較，p<0.05：（）內為百分數

 

　　三、血清HBV DNA水平對rIFN a-lb療效的影響見表3，將接受5MU劑量組的59例慢性乙型肝炎患者治療前血清HBV DNA檢測結果分為3組，分別代表血清HBV  DNA含量大于10⁴拷貝/50μl組（16例）、10³~10⁴拷貝/50μl組（22例）和小于10²拷貝/50μl組（21例）。比較血清HBV DNA水平對rIFN a-lb療效的影響，可見HBV DNA含量越低，抗病毒療效越好。

 

　　表3  HBV DNA含量對rIFN a-lb抗病毒療效的

　　注：^*與>10⁴拷貝/50μl組比較，p<0.05：（）內為百分數

 

　　臨床上發現，a-干擾素治療慢性乙型肝炎的療效不太理想，近期療效約為50%，且復發率很高。影響a-干擾素療效的因素很多，除了與個體差異、免疫狀態和HBV DNA含量等因素有關外，還與a-干擾素的劑量、用法和療程有關，目前有關a-干擾素在一定劑量范圍內存在明顯的量—效關系，多主張大劑量長療程療法。本資料采用的5MU大劑量和長療程rIFN a-lb治療慢性乙型肝炎，其HBeAg和HBV DNA陰轉率均顯著高于3MU劑量組，HBeAg和HBV DNA陰轉率均顯著高于3MU劑量組，HBeAg和HBV DNA陰轉率亦高于文獻報道。其原因可能除與大劑量干擾素的療效有關外，與病例的選擇也有關。本資料的病例選擇對象均為肝功能ALT水平反復或持續升高（超過正常值的3倍以上）達6個月以上且無黃疸的慢性乙型肝炎患者，對于HBeAg攜帶者，低酶狀態的慢性乙型肝炎輕度患者和血清HBV DNA高水平的慢性乙型肝炎患者均不作為治療對象。

　　通過血清HBV DNA水平與rIFN a-lb療效的關系發現，HBV DNA含量大于10⁴拷貝/ 50μl者，其HBeAg、HBcAg和HBV DNA的陰轉率均顯著低于血清HBV DNA含量10³~10⁴拷貝/50μl組和小于10²拷貝/50μl組，說明血清HBV DNA水平與a-干擾素的抗病毒療效呈顯著負相關，治療前血清HBV DNA低水平者（小于10⁴拷貝/50μl），a-干擾素療效較好，而HBV DNA高水平者（大于10⁴拷貝/50l）療效差，對后者多不主張a-干擾素治療。

　　比較兩種劑量r-IFN a-lb產生應答的關系發現，5MU劑量組的HBV DNA和HbeAg轉陰的完全應答率顯著高于3MU劑量組，而無應答率則顯著低于3MU組。結果說明，5MU劑量組病情穩定率顯著高于3MU劑量組，而部分穩定和病情反復率率兩組差異無顯著性，另外兩種劑量rIFN a-lb產生完全應答的復發率均為10%左右（p>0.05）。結果說明，5MU劑量rIFN a-lb可顯著提高慢性乙型肝炎的病情穩定率，可改善慢性乙型肝炎的預后及轉歸，與HBeAg和HBV DNA的轉陰有關。

　　本資料顯示，大劑量rIFN a-lb治療慢性乙型肝炎可顯著提高干擾素的療效，與改善病情穩定率及預后轉歸等方面似有一定的關系，以上論點還須通過增加驗證病例數和延長隨訪時間來證實。