基因工程干擾素-α加乙肝疫苗治療慢性乙型肝炎

來源：新特藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2007/1/17 14:34:00

摘要

　　目的：研究基因工程干擾素-α（IFN-α）與基因工程乙肝疫苗（HBV疫苗）聯用是否可以增加IFN-α抗病毒效果。

　　方法：21例慢性乙型肝炎患者應用IFN-α2b和HBV疫苗聯合療法。對照組為18例，年齡、性別比、基線臨床和實驗室參數與之匹配單用IFN-α2b治療慢性乙型肝炎患者。治療前后患者血清HBV DNA水平應用熒光定量PCR法測定。

　　結果：聯合療法組患者完全應答率和持續應答率均顯著高于單用IFN-α2b的對照患者。

　　結論：IFN-α2b加用HBV疫苗治療慢性乙型肝炎患者療效顯著好于單用IFN-α2b。作者認為HBV疫苗可以作為IFN-α治療佐劑。不過尚需進行大樣本研究以證實本研究結果。

迄今為止慢性乙型肝炎仍無完全滿意的治療方法，干擾素-α（IFN-α）是目前唯一證實有效的藥物，但單用IFN-α治療持續應答率也僅占1/3；因此，迫切需要尋找更為有效的療法。近年來，我們應用基因工程乙肝疫苗（HBV疫苗）作為佐劑配合IFN-α2b治療21例慢性乙型肝炎患者，療效較為滿意，現報告如下。

1．資料與方法

1．1臨床資料

　　所有慢性乙型肝炎患者診斷均按1995年全國第五次傳染病寄生蟲病學術會議所制定的“病毒性肝炎防治方案”相關標準。研究組21例，其中國型8例，中型13例，女3例；中位數年齡為29歲（21~48歲）。所有患者均為HBsAg、HBeAg和抗HBc持續陽性，并且熒光定量PCR測定為HBV DNA陽性。丙氨酸轉氨酶（ALT）升高，均值為110±35IU/L。對照組為18例年齡、性別比、基線臨床和實驗室參數與治療組患者基本相似的慢性乙型肝炎患者。

1．2治療方法

　　治療組應用國產基因工程IFN-α2b（安福隆，天津華立達生物工程有限公司）300萬U，肌注，每日1次，共4周；繼之為每周3次，療程6個月。同時給予基因工程HBV疫苗，（深圳康泰生物制品有限公司）5ug，每周1次，三角肌肌注至療程結束。對照組患者單用IFN-α2b，劑量、用法和療程同治療組。

1．3觀察項目和療效判定

　　治療前和治療中，每月測定肝、腎功能，血糖和血常規。治療前、中和結束時分別測定HBV標志物（HBVM）：HBsAg/抗-HBs、HBeAg抗-Hbe、抗-HBc和HBV DNA水平。治療結束3、6、12個月隨訪檢查。完全應答為治療結束時HBeAg轉陰、HBV DNA轉陰、ALT復常；部分應答為HBeAg未轉陰或轉陰后又轉陽，HBV DNA轉陰，ALT復常；無應答為未達到上述標準；持續應答為隨訪結束時符合完全應答標準。

2．結果

　　療效結束時，聯合療法組患者完全應答率和隨訪時持續應答率均顯著高于單用IFN-α2b治療的患者（見表1）。

表1 兩組療效比較

組別　　　　例數完全應答（%）部分應答（%）應答率（%）　持續應答（%）

IFN-α2b+HBV疫苗組　21 11(52.4)* 4(19.0) 15(71.4)* 10(47.6)

IFN-α2b組　　 18 6(33.3) 2(11.1) 8(44.4) 5(27.8)

注：*與IFN-α2b組相比，P＜0.05。

　　IFN-α2b與HBV疫苗聯用患者依從性良好，除有肌痛、短時發熱和脫發，血白細胞計數減少等IFN一般副作用外，未見有其它不良反應，兩組副作用發生率及嚴重程度均無顯著差異。

3．討論

　　業已證實慢性乙型肝炎患者免疫功能低下，尤其是特異性細胞毒T淋巴細胞反應無能和低下，使得機體對HBV特異性免疫耐受而不能產生特異性免疫應答，因此不能有效清除HBV。

　　IFN-α是唯一對HBV有效并被世界許多國家批準用于治療慢性乙型肝炎的抗病毒藥。不過，單用IFN-α療效遠非理想。為獲得更好療效，目前新的治療策略主要采用抗病毒藥以及抗病毒藥與其它免疫藥物（包括HBV疫苗）聯合和序貫療法。

　　HBV疫苗作為預防性疫苗被廣泛應用。文獻報告HBV疫苗不僅能夠誘導液免疫應答，而且能夠誘導細胞免疫應。近年來，已有應用HBV疫苗治療慢性乙型肝炎的研究報告。POL等應用HBV疫苗治療32例有HBV復制的慢性乙型肝炎患者，治療6個月后，12例HBV DNA轉陰，3例HBV DNA水平下降，與HBV感染后自然轉陰率7%相比差異非常顯著。Kaymakoglu等報告采用IFN-α與HBV疫苗聯合療法治療30例慢性乙型肝炎患者，IFN-α加HBV疫苗聯合療法患者完全應答率和持續應答率均高于單用IFN-α，肝組織學指數改善及復發率均顯示好于對照組。

　　鑒于一些研究證實應用HBV疫苗免疫后可以誘導機體產生特異性免疫應答，不僅可以誘導機體產生保護性抗體，還可以激發機體細胞免疫反應，并能打破機體免疫耐受狀態，故有利于細胞內HBV清除及一些作者報告HBV疫苗并有抑制HBV復制作用。因此，我們遵循治療慢性乙型肝炎的“雞尾酒”治療原則，采用IFN-α2b與HBV疫苗聯合療法，通過增加免疫藥物組分來誘導機體特異性免疫應答，力圖降低機體對HBV的功能性耐受，以提高IFN-α2b的抗病毒效應。

　　本研究結果顯示IFN-α2b與HBV疫苗聯合療法治療慢性乙型肝炎效果明顯優于單用IFN-α2b，其機理可能與HBV疫苗上述作用有關。根據本研究結果作者認為IFN-α2b與HBV疫苗聯用可能有協同作用或累加效應。鑒于隨訪時發現聯合療法組治療結束時2例部分應答患者和2例無應答患者轉悲為完全應答，提示聯合療法可能還有后續效應。因此，作者認為HBV疫苗可以作為IFN-α2b治療慢性乙型肝炎的一種佐劑；不過，尚需進行大樣本研究以證實本研究結果。

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