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厄洛替尼(特羅凱)最新研究進(jìn)展評(píng)述
- 來(lái)源： 中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽： 發(fā)布時(shí)間：2008/10/16 10:30:00
厄洛替尼自2005年9月率先在歐盟獲準(zhǔn)用于非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的二、三線治療以來(lái),迄今已在全球多個(gè)國(guó)家積累了3年的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn),并有多項(xiàng)臨床研究完成或正在進(jìn)行。在今年9月召開(kāi)的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)大會(huì)上,有42項(xiàng)涉及厄洛替尼的臨床研究數(shù)據(jù)公布,涵蓋非小細(xì)胞肺癌一線治療,以TRUST研究為代表的非小細(xì)胞肺癌二、三線治療,與放療聯(lián)合以及分子生物學(xué)相關(guān)研究等多個(gè)領(lǐng)域,如此豐碩的成果也集中體現(xiàn)了厄洛替尼在全球肺癌治療領(lǐng)域中得到廣泛應(yīng)用的現(xiàn)狀。本文謹(jǐn)將今年ESMO大會(huì)上公布的一部分厄洛替尼相關(guān)臨床研究加以整理,供國(guó)內(nèi)同道參考。
一線治療
老年晚期患者
老年非小細(xì)胞肺癌患者常難以耐受化療,使用表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)進(jìn)行一線治療的療效和安全性有重要的臨床意義。
TRUST研究老年一線亞組分析顯示,平均年齡達(dá)78歲的478例老年患者使用厄洛替尼作一線治療,疾病控制率(DCR)高達(dá)77%,中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)達(dá)19.7周,療效令人印象深刻。安全性方面,與治療相關(guān)的3~5級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率僅為3%,因毒性反應(yīng)停藥或減量的患者分別為4%和24%,表明大部分老年患者使用厄洛替尼安全性良好,較重的不良反應(yīng)即使發(fā)生,多數(shù)也可在減量后緩解。
這些數(shù)據(jù)令人振奮之處在于,一方面近八成的老年患者可從厄洛替尼治療中獲益,19.7周的PFS也較為可觀(近期發(fā)表的培美曲塞聯(lián)合或不聯(lián)合吉西他濱一線治療老年非小細(xì)胞肺癌的PFS為14周);另一方面不良反應(yīng)發(fā)生率低且可控制,使厄洛替尼用于老年患者的安全性得到較好保障,提示厄洛替尼可以作為老年非小細(xì)胞肺癌患者合理的一線治療選擇。
EGFR基因突變者
一項(xiàng)西班牙進(jìn)行的多中心臨床研究自2312例Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者中篩選出EGFR基因19外顯子發(fā)生D746-750缺失或21外顯子發(fā)生L858R突變的患者,并給予厄洛替尼治療,共有165例患者可評(píng)價(jià)療效。
結(jié)果顯示,總緩解率高達(dá)73.1%,其中13.2%的患者發(fā)生完全緩解(CR)。研究期間僅有10.5%的患者發(fā)生疾病進(jìn)展。患者總體中位生存時(shí)間(MST)達(dá)24個(gè)月,其中19外顯子缺失和21外顯子突變者M(jìn)ST分別達(dá)到27和16個(gè)月。多變量分析顯示,體能狀態(tài)(PS)評(píng)分>2分和發(fā)生腦轉(zhuǎn)移與預(yù)后不良相關(guān)。
該研究提示,對(duì)于EGFR基因19和21外顯子發(fā)生突變的非小細(xì)胞肺癌患者,給予厄洛替尼治療可獲得很高的緩解率和較長(zhǎng)的生存時(shí)間,此類患者一線使用厄洛替尼效果更佳,體能狀況較好、尚未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移者尤其不應(yīng)放棄厄洛替尼治療的機(jī)會(huì)。
聯(lián)合放療
放療作為肺癌常用的治療手段,如能與厄洛替尼進(jìn)行聯(lián)合或序貫治療,將提供更多的治療模式供臨床選擇。
今年ESMO公布的兩項(xiàng)研究涉及這一領(lǐng)域。其一分析了18例無(wú)法手術(shù)的ⅢA~ⅢB期非小細(xì)胞肺癌患者(PS 0~2分),在接受同步放化療之后未發(fā)生疾病進(jìn)展者以150 mg/d的劑量進(jìn)行6個(gè)月的厄洛替尼維持治療并評(píng)估療效。
結(jié)果表明,接受厄洛替尼維持治療者有近30%發(fā)生客觀緩解,DCR高達(dá)88.9%;18例患者中因毒性停藥的患者僅3例,表明Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者標(biāo)準(zhǔn)同步放化療后以厄洛替尼作維持治療有效且并未增加毒性。
另一項(xiàng)研究比較了單純放療與放療聯(lián)合厄洛替尼治療Ⅰ~ⅢA期非小細(xì)胞肺癌的效果,結(jié)果顯示,聯(lián)合厄洛替尼并未增加照射區(qū)域的不良反應(yīng),DCR達(dá)83.3%,高于單純放療組;疾病進(jìn)展率也低于單純放療,提示對(duì)不宜化療的Ⅰ~ⅢA期非小細(xì)胞肺癌患者,放療基礎(chǔ)上加用厄洛替尼可行且耐受性良好。
二線治療
TRUST研究數(shù)據(jù)更新
TRUST研究是一項(xiàng)開(kāi)放性多中心Ⅳ期臨床研究,旨在為既往至少一次標(biāo)準(zhǔn)方案放化療后疾病進(jìn)展或不適宜進(jìn)行放化療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者提供厄洛替尼治療并分析其療效與安全性。本屆ESMO大會(huì)上,TRUST研究發(fā)布了更新的數(shù)據(jù),引起與會(huì)者廣泛關(guān)注。
截至2008年2月,全球共有7043例ⅢB~Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者納入TRUST研究,其中男性占61%,白種人和亞洲人分別占73%和20%,腺癌和鱗癌的比例分別為55%和24%,患者構(gòu)成狀況與臨床實(shí)踐中的情況近似。
在可評(píng)估療效的5567例患者中,DCR為69%,1年生存率為38%, PFS為14.3周。亞組分析顯示,PS評(píng)分為0~1分的患者中,PFS可達(dá)15.9周,優(yōu)于PS 2~3分者;有皮疹者PFS達(dá)18.1周,顯著優(yōu)于無(wú)皮疹者的8.1周,與既往經(jīng)驗(yàn)一致。
截至2007年10月,發(fā)生與厄洛替尼相關(guān)的不良反應(yīng)并超過(guò)1次的比例為11%,其中嚴(yán)重者僅4%;因厄洛替尼相關(guān)毒性而中斷給藥的僅有5%。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是已知的皮疹,約70%,其中絕大部分為1/2級(jí)。
同時(shí)公布的TRUST研究歐洲人群和以色列亞組分析在總生存期(OS)、DCR、PFS、一年生存率和不良反應(yīng)方面均與TRUST總體數(shù)據(jù)近似。
TRUST研究亞組分析
不同臨床特征和分子標(biāo)志物狀況對(duì)厄洛替尼的療效的影響如何,一直是肺癌治療實(shí)踐中令人感興趣的課題。
TRUST研究臨床特征亞組分析在ESMO大會(huì)上新發(fā)表的數(shù)據(jù)(見(jiàn)表)顯示,無(wú)論性別、吸煙狀態(tài)和病理類型如何,使用厄洛替尼的DCR都在50%以上,其中不吸煙的女性非鱗癌患者DCR高達(dá)80%,而吸煙的男性鱗癌患者也可獲得近70%的DCR。不吸煙、非鱗癌亞組的PFS達(dá)28周,顯著優(yōu)于其他亞組。
這些新數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)了BR.21研究的結(jié)果,顯示厄洛替尼可使各種臨床特征的患者廣泛獲益;同時(shí)我們?cè)诮庾x這些數(shù)據(jù)時(shí)應(yīng)當(dāng)注意,厄洛替尼在優(yōu)勢(shì)人群亞組中表現(xiàn)出更好生存獲益,但在非安慰劑對(duì)照的研究中,尚不能明確這些特征的預(yù)測(cè)及預(yù)后價(jià)值,提示我們不應(yīng)僅根據(jù)臨床特征而放棄為患者使用厄洛替尼的機(jī)會(huì)。
本屆ESMO大會(huì)上,5家參加TRUST研究的中心聯(lián)合報(bào)道了其入組患者按多種分子標(biāo)志物分層的亞組分析。在可評(píng)價(jià)療效的155例患者中,DCR為70%,PFS為17.3周,與總體結(jié)果相仿;按EGFR蛋白表達(dá)[免疫組化(IHC)測(cè)定]、拷貝擴(kuò)增狀態(tài)[熒光原位雜交(FISH)測(cè)定]、EGFR突變和KRAS突變狀態(tài)進(jìn)行分層,結(jié)果發(fā)現(xiàn)僅EGFR突變狀態(tài)對(duì)PFS、OS和緩解率有顯著影響,而其他指標(biāo)對(duì)療效的影響均不顯著。耐人尋味的是,KRAS突變陽(yáng)性的患者也有3例PR,8例SD,這與KRAS突變者EGFR-TKI治療預(yù)后不良的既往經(jīng)驗(yàn)產(chǎn)生了一定反差。這些數(shù)據(jù)提示,盡管EGFR蛋白表達(dá)、拷貝擴(kuò)增、KRAS突變狀態(tài)等分子標(biāo)志物特征與厄洛替尼療效具有一定相關(guān)性,但僅有EGFR突變狀態(tài)與厄洛替尼治療的生存結(jié)果顯著相關(guān),其他分子標(biāo)志物特征的臨床指導(dǎo)意義尚不充分。
小結(jié)
一線治療
老年晚期患者
老年非小細(xì)胞肺癌患者常難以耐受化療,使用表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)進(jìn)行一線治療的療效和安全性有重要的臨床意義。
TRUST研究老年一線亞組分析顯示,平均年齡達(dá)78歲的478例老年患者使用厄洛替尼作一線治療,疾病控制率(DCR)高達(dá)77%,中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)達(dá)19.7周,療效令人印象深刻。安全性方面,與治療相關(guān)的3~5級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率僅為3%,因毒性反應(yīng)停藥或減量的患者分別為4%和24%,表明大部分老年患者使用厄洛替尼安全性良好,較重的不良反應(yīng)即使發(fā)生,多數(shù)也可在減量后緩解。
這些數(shù)據(jù)令人振奮之處在于,一方面近八成的老年患者可從厄洛替尼治療中獲益,19.7周的PFS也較為可觀(近期發(fā)表的培美曲塞聯(lián)合或不聯(lián)合吉西他濱一線治療老年非小細(xì)胞肺癌的PFS為14周);另一方面不良反應(yīng)發(fā)生率低且可控制,使厄洛替尼用于老年患者的安全性得到較好保障,提示厄洛替尼可以作為老年非小細(xì)胞肺癌患者合理的一線治療選擇。
EGFR基因突變者
一項(xiàng)西班牙進(jìn)行的多中心臨床研究自2312例Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者中篩選出EGFR基因19外顯子發(fā)生D746-750缺失或21外顯子發(fā)生L858R突變的患者,并給予厄洛替尼治療,共有165例患者可評(píng)價(jià)療效。
結(jié)果顯示,總緩解率高達(dá)73.1%,其中13.2%的患者發(fā)生完全緩解(CR)。研究期間僅有10.5%的患者發(fā)生疾病進(jìn)展。患者總體中位生存時(shí)間(MST)達(dá)24個(gè)月,其中19外顯子缺失和21外顯子突變者M(jìn)ST分別達(dá)到27和16個(gè)月。多變量分析顯示,體能狀態(tài)(PS)評(píng)分>2分和發(fā)生腦轉(zhuǎn)移與預(yù)后不良相關(guān)。
該研究提示,對(duì)于EGFR基因19和21外顯子發(fā)生突變的非小細(xì)胞肺癌患者,給予厄洛替尼治療可獲得很高的緩解率和較長(zhǎng)的生存時(shí)間,此類患者一線使用厄洛替尼效果更佳,體能狀況較好、尚未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移者尤其不應(yīng)放棄厄洛替尼治療的機(jī)會(huì)。
聯(lián)合放療
放療作為肺癌常用的治療手段,如能與厄洛替尼進(jìn)行聯(lián)合或序貫治療,將提供更多的治療模式供臨床選擇。
今年ESMO公布的兩項(xiàng)研究涉及這一領(lǐng)域。其一分析了18例無(wú)法手術(shù)的ⅢA~ⅢB期非小細(xì)胞肺癌患者(PS 0~2分),在接受同步放化療之后未發(fā)生疾病進(jìn)展者以150 mg/d的劑量進(jìn)行6個(gè)月的厄洛替尼維持治療并評(píng)估療效。
結(jié)果表明,接受厄洛替尼維持治療者有近30%發(fā)生客觀緩解,DCR高達(dá)88.9%;18例患者中因毒性停藥的患者僅3例,表明Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者標(biāo)準(zhǔn)同步放化療后以厄洛替尼作維持治療有效且并未增加毒性。
另一項(xiàng)研究比較了單純放療與放療聯(lián)合厄洛替尼治療Ⅰ~ⅢA期非小細(xì)胞肺癌的效果,結(jié)果顯示,聯(lián)合厄洛替尼并未增加照射區(qū)域的不良反應(yīng),DCR達(dá)83.3%,高于單純放療組;疾病進(jìn)展率也低于單純放療,提示對(duì)不宜化療的Ⅰ~ⅢA期非小細(xì)胞肺癌患者,放療基礎(chǔ)上加用厄洛替尼可行且耐受性良好。
二線治療
TRUST研究數(shù)據(jù)更新
TRUST研究是一項(xiàng)開(kāi)放性多中心Ⅳ期臨床研究,旨在為既往至少一次標(biāo)準(zhǔn)方案放化療后疾病進(jìn)展或不適宜進(jìn)行放化療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者提供厄洛替尼治療并分析其療效與安全性。本屆ESMO大會(huì)上,TRUST研究發(fā)布了更新的數(shù)據(jù),引起與會(huì)者廣泛關(guān)注。
截至2008年2月,全球共有7043例ⅢB~Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者納入TRUST研究,其中男性占61%,白種人和亞洲人分別占73%和20%,腺癌和鱗癌的比例分別為55%和24%,患者構(gòu)成狀況與臨床實(shí)踐中的情況近似。
在可評(píng)估療效的5567例患者中,DCR為69%,1年生存率為38%, PFS為14.3周。亞組分析顯示,PS評(píng)分為0~1分的患者中,PFS可達(dá)15.9周,優(yōu)于PS 2~3分者;有皮疹者PFS達(dá)18.1周,顯著優(yōu)于無(wú)皮疹者的8.1周,與既往經(jīng)驗(yàn)一致。
截至2007年10月,發(fā)生與厄洛替尼相關(guān)的不良反應(yīng)并超過(guò)1次的比例為11%,其中嚴(yán)重者僅4%;因厄洛替尼相關(guān)毒性而中斷給藥的僅有5%。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是已知的皮疹,約70%,其中絕大部分為1/2級(jí)。
同時(shí)公布的TRUST研究歐洲人群和以色列亞組分析在總生存期(OS)、DCR、PFS、一年生存率和不良反應(yīng)方面均與TRUST總體數(shù)據(jù)近似。
TRUST研究亞組分析
不同臨床特征和分子標(biāo)志物狀況對(duì)厄洛替尼的療效的影響如何,一直是肺癌治療實(shí)踐中令人感興趣的課題。
TRUST研究臨床特征亞組分析在ESMO大會(huì)上新發(fā)表的數(shù)據(jù)(見(jiàn)表)顯示,無(wú)論性別、吸煙狀態(tài)和病理類型如何,使用厄洛替尼的DCR都在50%以上,其中不吸煙的女性非鱗癌患者DCR高達(dá)80%,而吸煙的男性鱗癌患者也可獲得近70%的DCR。不吸煙、非鱗癌亞組的PFS達(dá)28周,顯著優(yōu)于其他亞組。
這些新數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)了BR.21研究的結(jié)果,顯示厄洛替尼可使各種臨床特征的患者廣泛獲益;同時(shí)我們?cè)诮庾x這些數(shù)據(jù)時(shí)應(yīng)當(dāng)注意,厄洛替尼在優(yōu)勢(shì)人群亞組中表現(xiàn)出更好生存獲益,但在非安慰劑對(duì)照的研究中,尚不能明確這些特征的預(yù)測(cè)及預(yù)后價(jià)值,提示我們不應(yīng)僅根據(jù)臨床特征而放棄為患者使用厄洛替尼的機(jī)會(huì)。
本屆ESMO大會(huì)上,5家參加TRUST研究的中心聯(lián)合報(bào)道了其入組患者按多種分子標(biāo)志物分層的亞組分析。在可評(píng)價(jià)療效的155例患者中,DCR為70%,PFS為17.3周,與總體結(jié)果相仿;按EGFR蛋白表達(dá)[免疫組化(IHC)測(cè)定]、拷貝擴(kuò)增狀態(tài)[熒光原位雜交(FISH)測(cè)定]、EGFR突變和KRAS突變狀態(tài)進(jìn)行分層,結(jié)果發(fā)現(xiàn)僅EGFR突變狀態(tài)對(duì)PFS、OS和緩解率有顯著影響,而其他指標(biāo)對(duì)療效的影響均不顯著。耐人尋味的是,KRAS突變陽(yáng)性的患者也有3例PR,8例SD,這與KRAS突變者EGFR-TKI治療預(yù)后不良的既往經(jīng)驗(yàn)產(chǎn)生了一定反差。這些數(shù)據(jù)提示,盡管EGFR蛋白表達(dá)、拷貝擴(kuò)增、KRAS突變狀態(tài)等分子標(biāo)志物特征與厄洛替尼療效具有一定相關(guān)性,但僅有EGFR突變狀態(tài)與厄洛替尼治療的生存結(jié)果顯著相關(guān),其他分子標(biāo)志物特征的臨床指導(dǎo)意義尚不充分。
小結(jié)
以厄洛替尼為代表的EGFR-TKI類藥物極大程度地改變了非小細(xì)胞肺癌治療的面貌:廣泛的獲益給眾多的晚期患者展現(xiàn)了新的希望,良好的耐受性為不適宜化療的患者提供了安全的一線單藥治療選擇,分子標(biāo)志物的預(yù)測(cè)價(jià)值使個(gè)體化治療成為可能,與化療聯(lián)合的可行性也為臨床提供了更多可選的治療模式。
本屆ESMO大會(huì)最新公布的諸多厄洛替尼臨床研究成果,為我們展現(xiàn)了多樣化的研究方向。期待國(guó)內(nèi)同道共同在臨床實(shí)踐中總結(jié)我們自己的經(jīng)驗(yàn)并作出創(chuàng)新。
本屆ESMO大會(huì)最新公布的諸多厄洛替尼臨床研究成果,為我們展現(xiàn)了多樣化的研究方向。期待國(guó)內(nèi)同道共同在臨床實(shí)踐中總結(jié)我們自己的經(jīng)驗(yàn)并作出創(chuàng)新。
TAG：厄洛替尼 特羅凱 非小細(xì)胞肺癌 老年非小細(xì)胞肺癌患者
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