唑來膦酸在CIBD中的應用證據和經驗

第5屆癌癥誘發性骨病國際會議于2005年3月20-24日在瑞士Davos舉行。會議集中討論了癌癥導致的骨并發癥的基礎和臨床研究進展。在本次會議上，來自美國馬薩諸塞州總醫院的Smith、M.D.Anderson癌癥中心的Hortobagyi、法國INSERM研究所的Cleｚardin等分別介紹了新一代雙膦酸鹽——唑來膦酸在癌癥誘發性骨病(CIBD)中的應用證據和應用經驗。

 

    唑來膦酸治療癌癥相關骨丟失循證醫學證據

 

    美國馬薩諸塞州總醫院 Matthew R Smith

 

    第三代雙膦酸鹽唑來膦酸能有效減少和延遲多種實體瘤骨轉移導致的骨并發癥的發生，同時能有效預防治療相關性骨丟失。

 

    唑來膦酸：乳腺癌和多發性骨髓瘤中療效確切

 

    有證據表明，唑來膦酸能降低和延緩乳腺癌和進展期多發性骨髓瘤骨相關并發癥的發生。在一項納入1142例上述兩種疾病患者的研究中，經過25個月的隨訪，同活性對照藥物帕米膦酸鹽相比，唑來膦酸使骨并發癥(包括惡性高鈣血癥)總體發生危險降低了16%(P＝0.030)。在377例乳腺癌患者中，唑來膦酸的優勢更明顯，骨相關事件(SREs)發生危險降低20%(P＝0.025)，對于接受乳腺癌內分泌治療的患者，上述危險額外減少了30%(P＝0.009)。同時唑來膦酸能減少為減輕骨痛而進行的放療。

 

    日本一項雙盲對照研究比較了唑來膦酸與安慰劑治療227例乳腺癌骨轉移患者的療效。結果顯示，12個月內，唑來膦酸組發生SRE的患者比例顯著低于安慰劑組，絕對差異達20%(安慰劑組為49.6%，唑來膦酸組為29.8%，P＝0.003)，SRE發生率降低39%(P＝0.027)；此外，唑來膦酸組發生1次以上SREs的患者也顯著少于安慰劑組(30.7%對52.2%，P＝0.001)。唑來膦酸的耐受性良好，在該研究中觀察到的唑來膦酸的治療益處大于帕米膦酸鹽和伊班膦酸鹽在類似人群中的治療效果。

 

唑來膦酸：唯一證明對前列腺癌有效的雙膦酸鹽

 

   與氯膦酸鹽和帕米膦酸鹽相比，唑來膦酸在預防前列腺癌骨并發癥方面也有效。一項多中心隨機安慰劑對照研究共納入643例發生骨轉移的激素難治性前列腺癌患者。研究結果顯示，唑來膦酸能顯著降低各種類型的SREs發生率(38%對49%，P＝0.028)，至第1次SRE的時間延長近6個月(488天對321天，P＝0.009，見圖1)；采用Andersen-Gill多事件分析法顯示，同安慰劑相比，唑來膦酸能使骨并發癥發生危險降低36%(HR為0.640，P＝0.002)。

    

唑來膦酸：在其他實體瘤中的作用

 

    一項隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期研究共納入773例實體瘤骨轉移患者，其中包括非小細胞肺癌、腎細胞癌、結直腸癌、小細胞肺癌和膀胱癌等20多種晚期實體瘤患者，隨機接受唑來膦酸或安慰劑，每3周1次共21個月，同時接受抗腫瘤治療。

 

    由于患者預后不良，中位生存期只有6個月，只接受了4次(中位數)注射，盡管如此，同安慰劑相比，唑來膦酸組SREs發生危險顯著降低了31%(P＝0.003)，SREs發生時間顯著延遲(至發生第1次SRE時間：236天對155天，P＝0.009)。

 

    尤其需要注意的是，在這項研究中，腎細胞癌(RCC)骨轉移患者接受唑來膦酸治療獲益更大。對74例RCC亞組患者進行的回顧性分析顯示，唑來膦酸能顯著減少發生SRE的患者比例(37%對74%，P＝0.015)，降低骨并發癥平均發生率，同時也使骨并發癥的發生時間顯著延遲(P＝0.006)，使發生1次SRE的危險降低61%(P＝0.008)，唑來膦酸還使疾病中位進展時間延長(P＝0.014)。

 

唑來膦酸：提高腫瘤患者生活質量

 

    一項納入606例患者的前瞻性研究表明，無論何種腫瘤，采用唑來膦酸治療骨轉移24周，均能緩解疼痛，提高患者生活質量。乳腺癌與前列腺癌患者平均疼痛視覺模擬量表評分降低近14%，平均疼痛評分降低0.37(P<0.0001)。

 

唑來膦酸：防治癌癥治療誘發的骨丟失

 

    去激素療法可導致腫瘤治療相關性骨丟失(CTIBL)。在接受去雄激素治療的前列腺癌患者中，采用唑來膦酸治療，不僅能減少骨丟失，還能增加脊椎和髖部骨礦鹽密度(BMD)。目前一系列研究正在評估唑來膦酸預防激素依賴性腫瘤內分泌治療導致的快速骨丟失的療效，初步結果提示，唑來膦酸聯合芳香化酶抑制劑能有效預防CTIBL。

 

    奧地利乳腺癌研究組研究(ABCSG-012)中，127例絕經前婦女接受戈舍瑞林聯合阿那曲唑或他莫昔芬，同時接受唑來膦酸治療1年(4mg，15分鐘輸注，每6個月1次)。結果顯示，唑來膦酸能顯著維持阿那曲唑組患者的腰椎BMD，唑來膦酸能預防兩組患者骨丟失。36周時對401例婦女進行T值測定。結果顯示，他莫昔芬單藥治療組腰椎BMD降低11.6%，阿那曲唑單藥組降低17.4%，而他莫昔芬聯合唑來膦酸組BMD輕度增加，阿那曲唑聯合唑來膦酸組BMD無明顯變化(見圖2)。

 

    Z-FAST和ZO-FAST是預防乳腺癌CTIBL的兩項大型研究，納入了1500多例接受芳香化酶抑制劑來曲唑輔助治療的激素受體陽性早期乳腺癌絕經后婦女，比較了立刻和延遲使用唑來膦酸的療效。Z-FAST研究結果顯示，早期應用唑來膦酸可增加腰椎和全髖BMD，延遲使用則使腰椎和全髖BMD輕度降低。

 

    此外，唑來膦酸可逆轉去雄激素治療引起的骨丟失。在一項多中心、雙盲、安慰劑對照研究中，106例非轉移性前列腺癌患者接受去雄激素治療。結果顯示，唑來膦酸可增加BMD，能有效預防所有部位骨丟失，顯著增加多個部位BMD。安慰劑組腰椎BMD降低2.2%，而唑來膦酸組則增加5.6%。股骨頸、大轉子和全髖的治療獲益更大。