唑來膦酸治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移研究進(jìn)展

    惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移是晚期腫瘤的常見疾病，常見于乳腺癌、肺癌、前列腺癌、多發(fā)性骨髓瘤等等。由于乳腺癌和前列腺癌患者中位生存期較長，因此更多的患者在發(fā)生骨轉(zhuǎn)移后仍會(huì)面臨治療的問題；同時(shí)由于肺癌的高發(fā)生率，盡管患者中位生存時(shí)間較短，但骨轉(zhuǎn)移仍是需要引起注意的問題之一。骨轉(zhuǎn)移的并發(fā)癥包括骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥。據(jù)統(tǒng)計(jì)，晚期乳腺癌患者出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移后，骨骼并發(fā)癥的治療費(fèi)用占住院費(fèi)用的６３％，對患者是個(gè)沉重的負(fù)擔(dān)。

 

    治療骨轉(zhuǎn)移最常用的藥物是雙膦酸鹽，雙膦酸鹽是高效骨吸收抑制劑，主要作用于破骨細(xì)胞，一方面表現(xiàn)為直接的凋亡效應(yīng)�熈硪环矫嬉种破乒羌�(xì)胞的分化與成熟；另外，雙膦酸鹽是一種內(nèi)源性焦膦酸鹽類似物，可以與骨表面的羥膦灰石強(qiáng)有力地結(jié)合，而且由于與內(nèi)源性焦膦酸鹽的側(cè)鏈不同，導(dǎo)致抗骨重吸收能力和毒性不同；第三，雙膦酸鹽已被證實(shí)可有效治療骨質(zhì)疏松、骨重吸收加速性疾病和腫瘤相關(guān)的骨并發(fā)癥。

 

    目前國內(nèi)大多數(shù)醫(yī)師認(rèn)為，雙膦酸鹽只是治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移骨痛的一類藥物，但在歐美等發(fā)達(dá)國家，已經(jīng)把雙膦酸鹽的地位提高到預(yù)防、治療和延緩骨相關(guān)事件（ＳＲＥ）的發(fā)生這一觀點(diǎn)上。ＳＲＥ的定義是，由于惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移而發(fā)生的一系列骨相關(guān)事件，包括病理性骨折，為減輕骨痛、預(yù)防病理性骨折、椎體壓迫而進(jìn)行的放療，椎體骨折或壓迫，由于治療骨轉(zhuǎn)移而進(jìn)行的骨手術(shù)，高鈣血癥。

 

    雙膦酸鹽治療

 

    惡性腫瘤高鈣血癥

 

    ２００１年加拿大Ｍａｊｏｒ等報(bào)告了他們進(jìn)行的唑來膦酸與帕米膦酸鹽治療惡性腫瘤高鈣血癥的療效對比研究。２８７例惡性腫瘤高鈣血癥患者隨機(jī)分為２組，一組接受帕米膦酸鹽９０ ｍｇ，２小時(shí)輸注，另一組接受單劑唑來膦酸４ ｍｇ或８ ｍｇ，１５分鐘輸注。結(jié)果顯示，治療后第１０天，帕米膦酸鹽組、唑來膦酸４ ｍｇ及８ｍｇ組完全緩解率（血鈣恢復(fù)正常）分別為７０％、８８％及８７％，而且，唑來膦酸組的血鈣恢復(fù)正常維持時(shí)間超過１個(gè)月，也比帕米膦酸鹽組長（分別為１８天、３２天及４３天）。因此，唑來膦酸在治療惡性腫瘤高鈣血癥方面，要優(yōu)于帕米膦酸鹽。

 

    雙膦酸鹽治療

 

    惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移

 

    唑來膦酸治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移有３項(xiàng)重要的研究，分別是用于乳腺癌和多發(fā)性骨髓瘤（１６４８例）、肺癌和其他實(shí)體瘤（７７３例）、非激素依賴性前列腺癌（６４３例），均顯示唑來膦酸的良好療效。這３項(xiàng)研究均為隨機(jī)、雙盲、多中心對照研究，其中乳腺癌和多發(fā)性骨髓瘤研究是以帕米膦酸鹽為對照，前列腺癌、肺癌和其他實(shí)體瘤研究是以安慰劑為對照。在這３項(xiàng)研究中，主要臨床終點(diǎn)均為至少發(fā)生１次ＳＲＥ；次要終點(diǎn)為發(fā)生第１次ＳＲＥ的時(shí)間、發(fā)生ＳＲＥ的比例、疼痛、進(jìn)展時(shí)間、安全性、生存期。

 

    唑來膦酸與帕米膦酸鹽治療乳腺癌與多發(fā)性骨髓瘤的對比研究最初設(shè)計(jì)為非劣效性試驗(yàn)。即若研究結(jié)果顯示唑來膦酸與帕米膦酸鹽組療效相似，則唑來膦酸由于輸注時(shí)間短從而優(yōu)于帕米膦酸鹽。

 

    結(jié)果顯示， 經(jīng)過２５個(gè)月的隨訪，唑來膦酸４ ｍｇ組發(fā)生ＳＲＥ的比例、至發(fā)生ＳＲＥ中位時(shí)間和平均骨并發(fā)癥發(fā)生率均有所減少，尤其是，在全部患者中，與帕米膦酸鹽相比，唑來膦酸使骨并發(fā)癥發(fā)生危險(xiǎn)額外降低１６％（Ｐ＝０．０３０）；在乳腺癌亞組中，唑來膦酸的療效顯著優(yōu)于帕米膦酸鹽；ＳＲＥ的發(fā)生危險(xiǎn)降低２０％（Ｐ＝０．０３０），對于接受乳腺癌內(nèi)分泌治療的患者，上述危險(xiǎn)額外減少３０％（Ｐ＝０．００９）。兩組最常見的不良事件包括骨痛、惡心和乏力。因此通過長期隨訪證實(shí)，對于乳腺癌繼發(fā)骨轉(zhuǎn)移患者，唑來膦酸比帕米膦酸鹽更有效地減少骨并發(fā)癥的發(fā)生危險(xiǎn)。

 

    在唑來膦酸與安慰劑對比治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的研究中，唑來膦酸和安慰劑組患者發(fā)生１次ＳＲＥ的比例分別為３８％和４９％（Ｐ＝０．０２８），唑來膦酸組發(fā)生單次ＳＲＥ的患者比例相對降低了２２％。

 

    在肺癌和其他實(shí)體瘤患者中進(jìn)行的研究同樣顯示，唑來膦酸顯著優(yōu)于安慰劑。Ｒｏｓｅｎ等對唑來膦酸治療非小細(xì)胞肺癌及其他實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移長達(dá)２１個(gè)月的療效和安全性進(jìn)行了分析。７７３例患者中２４４例為非小細(xì)胞肺癌，占４９％。第２１個(gè)月時(shí)，唑來膦酸４ｍｇ組至少產(chǎn)生１次ＳＲＥ的比例低于安慰劑組（３９％對４６％，Ｐ＝０．１２７），唑來膦酸４ ｍｇ可以顯著延緩發(fā)生首次ＳＲＥ的時(shí)間（２３６天對１５５天，Ｐ＝０．００９），顯著降低ＳＲＥ的年發(fā)生率（１．７４次／年對２．７１次／年，Ｐ＝０．０１２），此外唑來膦酸可以使患者發(fā)生骨骼并發(fā)癥的危險(xiǎn)下降３１％（危險(xiǎn)比為０．６９３，Ｐ＝０．００３）。長期應(yīng)用唑來膦酸的耐受性較好。

 

    ２００３ ＡＳＣＯ雙膦酸鹽治療乳腺癌指南

 

     ● 對于有骨損害證據(jù)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，推薦使用靜脈帕米膦酸鹽或唑來膦酸。

 

     ● 對尚未發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的女性不推薦雙膦酸鹽治療

 

     ● 是否存在骨痛不應(yīng)該作為開始雙膦酸鹽治療的依據(jù)

 

     ● 雙膦酸鹽治療一旦開始，就必須持續(xù)進(jìn)行下去，直至患者的一般狀況顯著惡化

 

     ● 臨床判斷必須考慮到患者的一般狀況和預(yù)計(jì)生存期

 

    雙膦酸鹽的副作用

 

    靜脈應(yīng)用雙膦酸鹽主要的不良反應(yīng)包括�煱l(fā)熱，流感癥狀，關(guān)節(jié)痛／肌痛，低鈣血癥，此外還有腎功能不全，后者與給藥劑量、輸液量、輸液頻率有關(guān)，目前推薦唑來膦酸４ｍｇ １５分鐘輸注，對腎功能影響較小。２００４年 ＦＤＡ對唑來膦酸的使用進(jìn)行了修訂，強(qiáng)調(diào)每次輸注前必須測量血清肌酐，根據(jù)肌酐清除率基線值調(diào)整唑來膦酸劑量。如果治療中發(fā)生腎功能不全則需停藥�熝�清肌酐基線值正常時(shí)，升高＞０．５ ｍｇ／日即為腎功能減退；血清肌酐基線值異常時(shí)，升高＞ １．０ ｍｇ／ｄｌ即為腎功能減退�牎ＭＳ�唑來膦酸之后，當(dāng)腎功能恢復(fù)至基線值的１０％以內(nèi)，方可恢復(fù)全劑量治療；輸注時(shí)間應(yīng)不少于１５分鐘。

 

     另外在已接受雙膦酸鹽治療的患者中，出現(xiàn)了少量頜骨壞死的報(bào)告，大部分病例與口腔操作有關(guān)。ＦＤＡ已在帕米膦酸鹽及唑來膦酸的標(biāo)簽上做了更正，建議惡性腫瘤患者在使用雙膦酸鹽之前應(yīng)考慮進(jìn)行口腔檢查，在治療過程中，患者應(yīng)盡可能避免口腔操作。

 

    ２００３ ＡＳＣＯ雙膦酸鹽治療乳腺癌指南

 

    安全性與不良事件：

 

     ● “定期” 檢測血鈣、電解質(zhì)、磷、鎂、血紅蛋白／紅細(xì)胞壓積

 

     ● 應(yīng)用雙膦酸鹽治療前監(jiān)測腎功能

 

     ● 指南中雖然未指出所有患者應(yīng)服用鈣劑與維生素Ｄ（彌補(bǔ)雙膦酸鹽治療帶來的維生素Ｄ缺乏），但臨床醫(yī)師應(yīng)對此有所重視

 

    雙膦酸鹽預(yù)防骨轉(zhuǎn)移

 

    雙膦酸鹽預(yù)防骨轉(zhuǎn)移是目前非常有前景的研究領(lǐng)域。目前認(rèn)為，雙膦酸鹽類藥物能阻斷腫瘤細(xì)胞生長與骨質(zhì)破壞之間的惡性循環(huán)，減慢骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生和發(fā)展，并可導(dǎo)致某些腫瘤細(xì)胞的死亡。２００４年ＡＳＣＯ年會(huì)上公布的一項(xiàng)研究中，１０７９例原發(fā)性可手術(shù)乳腺癌患者均接受標(biāo)準(zhǔn)輔助治療，在此基礎(chǔ)上隨機(jī)接受雙膦酸鹽或安慰劑治療２年。結(jié)果顯示，雙膦酸鹽組２年時(shí)發(fā)生第１次骨轉(zhuǎn)移的病例數(shù)顯著少于安慰劑組（Ｐ＝０．０１６），更為重要的是，隨訪１０年時(shí)，雙膦酸鹽組死亡病例數(shù)也顯著少于安慰劑組（Ｐ＝０．０４８）。唑來膦酸作為乳腺癌輔助治療預(yù)防骨轉(zhuǎn)移的研究即將進(jìn)行，其中兩項(xiàng)研究的入組病例數(shù)分別為６０００例和３３００例。

 

    ２００３ ＡＳＣＯ雙膦酸鹽治療乳腺癌指南

 

     ● 輔助治療僅推薦用于臨床研究

 

    結(jié)束語

 

    雙膦酸鹽能有效治療惡性腫瘤所致的高鈣血癥，并能有效治療晚期腫瘤骨轉(zhuǎn)移，降低骨相關(guān)事件的發(fā)生，緩解癥狀，提高生活質(zhì)量，另一不為廣大醫(yī)師重視的方面是雙膦酸鹽還可以維系骨礦鹽密度。雙膦酸鹽預(yù)防骨轉(zhuǎn)移是目前非常有前景的研究領(lǐng)域。在雙膦酸鹽藥物中，唑來膦酸的體外作用強(qiáng)度較強(qiáng)，療效肯定，應(yīng)用方便，安全性也較好，是目前ＦＤＡ批準(zhǔn)的唯一對實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移有效的雙膦酸鹽。