胸腺五肽在慢性肝炎防治中的應(yīng)用

 

　　解放軍302總醫(yī)院 王永怡教授

　　根據(jù)2000年西安會議修訂的《病毒性肝炎防治方案》確定診斷為慢性肝炎后，臨床上首先會選用α-干擾素制劑或核苷類藥物拉米夫定等。
　　目前對干擾素的作用機理已基本搞清，對各種制劑的用量、療效也基本摸清，治療適應(yīng)癥明確，禁忌癥也清楚。臨床上遇到：1）血清膽紅素升高＞34.2μmol/L；2）或慢肝兼有自身免疫病者；3）有失代償肝硬化趨勢；4）肯定母嬰傳播的大三陽，而ALT不增高的攜帶狀態(tài)；5）甲亢、甲低、甲狀腺炎；6）精神分裂癥、抑郁癥者；7）妊娠期間；8）嚴(yán)重心、腎疾患及糖尿病合并存在者；9）肝腎移植后；10）血小板及白細胞減少者；11）體內(nèi)HBV突變株超過20%以上時；12）產(chǎn)生抗干擾素抗體者，都無法使用。碰到上述情況，我們不敢使用干擾素，而稱謂：慢性肝炎使用α-干擾素的十二禁忌。
　　拉米夫定則在用藥一年后，當(dāng)停藥隨訪時，已發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)率在4個月時為10%，8個月時達35%，12個月時有63%復(fù)發(fā)，乙肝病毒一旦發(fā)生YMDD變異，就可使該藥的敏感性大大降低。而且有腎功損害的慢肝患者，不敢輕易使用。
　　為減少α-干擾素和拉米夫定的副反應(yīng)，具有間接抗病毒的免疫調(diào)節(jié)藥，目前已引起臨床專業(yè)人員的關(guān)注。
　　這里主要介紹一下胸腺五肽近年在臨床治療慢性肝炎中的使用情況：

　　（一）胸腺五肽來源：
　　胸腺是細胞免疫的中樞器官，它能產(chǎn)生多種胸腺類激素，對胸腺分泌的激素混合物進行分析，發(fā)現(xiàn)主要有以下四種單一的多肽激素：
　　1．胸腺生成素Ⅱ(Thymopoietin Ⅱ)由49個氨基酸組成
　　2．α1胸腺素（Thymosinα1）由28個氨基酸組成
　　3．血清胸腺因子（STF）
　　4．胸腺體液因子（THF）等。
　　其中胸腺生成素Ⅱ?qū)θ梭w免疫功能的調(diào)節(jié)作用最為明顯。Goldstein等發(fā)現(xiàn)胸腺生成素Ⅱ促進和調(diào)節(jié)免疫活性的核心基因是一個“五肽”片段；它位于49個氨基酸序列的第32-36個肽的單鏈上。用內(nèi)切酶將這段基因鏈分離出來后，與49個氨基酸組成的胸腺生成素Ⅱ具有相同的雙向免疫調(diào)節(jié)功能和同樣的胸腺生理功能。
　　這段核心基因由精-賴-天門冬-纈-酪氨酸五個氨基酸組成，縮寫其結(jié)構(gòu)為H2N-Arg-Lys-Asp-Val-Tyr-OH，分子式為C30H49N9O9，分子量：679.77
　　根據(jù)INN（國際非專利藥品）原則命名為：Thymopentin 5，簡稱TP-5，中文名譯為胸腺五肽。

　　（二）胸腺五肽與一般胸腺肽（素）的區(qū)別（見下表）
　　胸腺五肽與一般胸腺肽（素）制劑的區(qū)別

胸腺五肽	胸腺肽（素）制劑
1．化學(xué)工程固相方法合成（采用GMP標(biāo)準(zhǔn)）	從動物胸腺提取（從小豬、小牛胸腺中冷凍提取）
2．分子量小，不產(chǎn)生抗體，純度高，用藥前不需做皮試，無后顧之憂	分子量大；反復(fù)用可產(chǎn)生抗體，過敏，所以用藥前應(yīng)做皮試，動物“蛋白”長期用會不會影響長遠免疫機制和出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)病還不清楚
3．有明確的生物化學(xué)分子式	成分不穩(wěn)定，內(nèi)含不明確
4．符合世界衛(wèi)生組織WHO標(biāo)準(zhǔn)	缺乏標(biāo)準(zhǔn)化，國外不承認(rèn)
5．含量穩(wěn)定，常溫下可放三年，保質(zhì)	含量不穩(wěn)定，缺乏質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)
6．有效成份1mg/支，是市售胸腺肽的84-102倍	隨原料不同，廠家工藝不同，質(zhì)量和含有效治療量，每批不一樣，已出現(xiàn)假貨，因此可信度下降
7．已進入國際市場，意大利、東南亞、香港、非洲地區(qū)	不允許進國際市場（國內(nèi)有大小200多家生產(chǎn)）
8．每支1mg曾用3500mg/kg量作人體試驗，無毒無副作用，持續(xù)用1mg/支，一周三次，2年以上者有明顯體質(zhì)增強	已發(fā)現(xiàn)致死病例，20mg/支，曾用160mg/次靜點

　　（三）生理病理活性：
　　1．對正常機體，TP-5誘導(dǎo)T細胞分化、增殖和成熟，通過對成熟T細胞內(nèi)的cAMP水平的活化、升高，調(diào)節(jié)各T細胞亞群的數(shù)目和功能，實現(xiàn)對整個機體免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。
　　2．免疫失調(diào)機體，TP-5顯現(xiàn)向上或向下調(diào)節(jié)，使免疫系統(tǒng)趨向正常化。
　　　1）對切除胸腺鼠造成Ts細胞活性降低、產(chǎn)生DNP（脫氧核糖核蛋白）抗體缺損者，注射胸腺五肽后可使DNP抗體恢復(fù)。
　　　2）老年T細胞亞群比例失調(diào)者注射TP-5后，失調(diào)情況獲得調(diào)整。
　　　3）由腫瘤誘發(fā)的免疫抑制后，鼠脾細胞可促進腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，用TP-5注射后，產(chǎn)生了免疫保護，阻止了腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。
　　　4）在燒傷、敗血癥、感染、營養(yǎng)不良造成的繼發(fā)性免疫失調(diào)動物中，不用TP-5組，發(fā)生了肺炎和胸膜炎而死亡；采用TP-5組2天者嗜中性粒細胞功能提高，4天后巨噬細胞功能也提高；TP-5可提高實驗動物生存時間和能力，存活動物尸解中未出現(xiàn)肺炎和腸炎并發(fā)癥。
　　　5）人體志愿者使用TP-5：a. 可增加T細胞的前體庫；b. 增加IL-2的產(chǎn)生和IL-2的受體表達水平；c. 預(yù)防老年人大手術(shù)后細胞免疫反應(yīng)缺損；d. 使類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人的免疫紊亂糾正，并誘導(dǎo)γ-干擾素產(chǎn)生；e. CD4+外周計數(shù)增加，CD4+/CD8+比率升高向正常轉(zhuǎn)化。

　　（四）Ⅰ-Ⅱ期臨床試驗中，發(fā)現(xiàn)：
　　1．TP-5使50例水痘、帶狀皰疹者疼痛減輕，發(fā)病期縮短，結(jié)痂時間加速，防止唇皰疹復(fù)發(fā)。
　　2．TP-5使多瘤性麻風(fēng)病人的細胞免疫缺損獲得調(diào)整；使久治不愈的皮膚癬菌感染在第三周好轉(zhuǎn)直至康復(fù)；慢性陰道念珠菌病治愈；腎衰血透析者合并癥和繼發(fā)感染率下降；使免疫缺乏的血友病人感染減少；接受放療婦科腫瘤病人的免疫功能全面恢復(fù)；可對抗惡性腫瘤經(jīng)放、化療造成的免疫損傷；使一例增殖性膿皮病治愈；還能延緩愛滋病的發(fā)展進程。
　　3．TP-5使大手術(shù)后的感染率較對照組明顯下降；Ⅱ型糖尿病減輕；更年期綜合征減輕甚至消失；紅斑狼瘡緩解。
　　4．TP-5使老年體衰免疫功能低下的細胞、體液免疫上升和調(diào)整；能增加血清中超氧化物歧化酶活性，起延緩衰老和增強體力的功效。
　　5．TP-5可使乙肝疫苗注射后無抗體反應(yīng)的人群產(chǎn)生抗-HBs陽性。

　　（五）TP-5調(diào)節(jié)免疫的八條途徑：即藥理作用機理
　　1．誘導(dǎo)并促進T細胞的分化、增殖和成熟；
　　2．調(diào)節(jié)機體中T細胞亞群間的相互比例，使CD4+/CD8+趨于正常；對免疫亢進的超敏狀態(tài)和免疫功能低下進行雙向調(diào)節(jié)；
　　3．增強紅細胞介導(dǎo)免疫功能；
　　4．增強巨噬細胞的吞噬功能；
　　5．提高自然殺傷（NK）細胞的活力；
　　6．提高白介素2的產(chǎn)生水平和受體表達水平；
　　7．增強外周血單核細胞γ-干擾素的產(chǎn)生；
　　8．增強血清中超氧化物歧化酶活性。

　　（六）在慢性肝炎中的抗病毒作用及合并相關(guān)病癥的療效：
　　1．1999年302醫(yī)院試探性治療慢性乙型肝炎大三陽DNA陽性的30例住院病人
男性29例，女性1例，年齡19-53歲，病程半年-13年
　　用量：TP-5 1mg，肌注，每周三次，療程三個月
　　僅合并一般保肝藥，不同時用其它抗病毒藥，三個月總量40mg，病人用藥前后比較：

HBV-DNA	轉(zhuǎn)陰	16例	陰轉(zhuǎn)率53.3%
eAg	轉(zhuǎn)陰	11例	陰轉(zhuǎn)率36.7%
HBsAg	轉(zhuǎn)陰	1例	陰轉(zhuǎn)率3.3%
eAb	轉(zhuǎn)陰率	5例	陰轉(zhuǎn)率16.7

　　2．2000年來，正在摸索乙肝病人治療中使用TP-5的量、效關(guān)系
　　DNA(+)大三陽4例病人（3男1女）采用每天1針，1mg，三個月90mg肌注，ALT增加120μ以上的DNA轉(zhuǎn)陰率 3例/4=75%、eAg轉(zhuǎn)陰率 3 例/4=75%。有可能，增加劑量可提高抗病毒療效。
　　3．3例病人使用拉米夫定半年，DNA轉(zhuǎn)陰，但大三陽依舊未變，加用TP-5二個月（前15天每天一針1mg），第16天開始隔天1針，60天后2/3（2例病人出現(xiàn)e抗原轉(zhuǎn)陰）提示，TP-5有可能增加拉米夫定“eAg”的陰轉(zhuǎn)率。
　　4．TP-5+α干擾素、TP-5+拉米夫定聯(lián)合治療抗病毒的情況，正在臨床觀察階段
總的認(rèn)為：
　　　1）TP-5抗病毒治療的療程至少要堅持半年或半年以上；
　　　2）根據(jù)量、效關(guān)系可考慮每天肌注1次，每次1mg；
　　　3）擬觀察DNA轉(zhuǎn)陰，eAg轉(zhuǎn)換eAb后繼續(xù)用TP-5，是否可增加HBsAg陰轉(zhuǎn)的完全應(yīng)答率；
　　　4）應(yīng)進行遠期隨訪的前瞻性研究；
　　　5）應(yīng)設(shè)計TP-5單獨或聯(lián)合使用治療丙肝的療效觀察；
　　　6）TP-5穴位注射或腹股溝淋巴結(jié)注射可否減少用藥量或提高療效。
　　5．慢性乙型、丙型肝炎合并膽道感染，原發(fā)性腹膜炎、腸炎、敗血癥及肝性腦病時采用TP-5治療均有一定效果；特別在肝炎后肝硬化合并腹水的病人中，預(yù)防或治療原發(fā)性腹膜炎可與抗生素（頭孢三嗪）媲美。
　　鄭州中醫(yī)院和職工醫(yī)院對9例肝炎后肝硬化失代償合并腹痛、腹壁壓痛、發(fā)熱、中性粒細胞偏高、腹水混濁為滲出液培養(yǎng)有細菌生長，但肝腎功能改變不明顯，無休克表現(xiàn)的病人注射TP-5 1mg/日，一周后隔日一次，共三周，與同期7例相仿的病人采用羅氏芬1.0g/日與注射用水10ml稀釋后靜推21天內(nèi)比較兩組病人的理化檢查和復(fù)發(fā)情況，結(jié)果是采用胸腺五肽組的顯效率8/9=88.9%，無復(fù)發(fā)耐藥；羅氏芬組5/7=71.4%，有2例復(fù)發(fā)細菌耐藥。有人在原發(fā)性腹膜炎病人中采用胸腺五肽與抗生素結(jié)合取得協(xié)同效果。
　　6．對丙肝病人一例深部真菌感染采用TP-5+抗真菌藥同用，可起協(xié)同作用
　　一例男性36歲患者，90年因工傷截肢，殘肢反復(fù)感染進行過5次手術(shù)而輸血感染丙型肝炎，又因長期使用抗生素而發(fā)熱吐瀉嚴(yán)重脫水，電解質(zhì)紊亂20天入院，入院后血培養(yǎng)2次為表皮葡萄球菌，用頭孢噻肟鈉、環(huán)丙沙星、萬古霉素治療無效；持續(xù)高熱、腹瀉使黃疸加深，Bil高達580μmol/L，PA下降至26%，出現(xiàn)腹水、腹膜炎，第三次血培養(yǎng)為異常漢遜酵母菌，后6次培養(yǎng)出漢遜酵母菌。遂考慮為：慢性丙型肝炎重型合并全身播散性深部真菌病（異常漢遜酵母菌）。（該菌在1925年發(fā)現(xiàn)，存在于人類咽部消化道，可經(jīng)污染的水果、蔬菜、土壤感染人類。是一種條件致病真菌）。該病人是首例慢肝合并深部異常沒遜酵母菌病。經(jīng)氟康唑400mg/d gv，無明顯效果，后改用二性霉素B加用胸腺五肽。二周后血培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)。二性霉素B起始量2mg，維持量8mg/d，總劑量568mg；胸腺五肽1mg每日一次肌注，使腹瀉停止，體溫下降，腹水消退，后乙肝功能基本復(fù)常出院。
　　7．對伴有更年期綜合征的慢性肝炎患者，用TP-5可顯著改善激動、多汗、神疲、酸懶、失眠、心悸、頭暈眼花等癥狀，有利于慢性肝炎康復(fù)。
　　8．對老年性免疫功能低下的慢性肝炎患者，TP-5治療不僅能增強老人的免疫力，還能保肝協(xié)同抗病毒，增強老人免疫功能后促進肝病早康。
　　9．我們采用TP-5加復(fù)方鱉甲軟肝片治療3例慢性肝炎小三陽DNA（+），肝炎后肝硬化，代償階段的病人，三個月后，肝纖維化四項合成指標(biāo)，HA、LN、ⅣC、hpcⅢ均有明顯改善，需進一步觀察。
　　10．對慢性肝炎肝硬化病人使用胸腺五肽是否可降低并推遲原發(fā)性肝癌的發(fā)生率，宜進一步設(shè)計課題觀察研究。

　　（七）胸腺五肽治療安全，無不良反應(yīng)，有效！在慢性肝炎治療中是理想的免疫調(diào)節(jié)劑。至于半衰期短約為30秒，注射后在蛋白酶、氨肽酶降解時，它是如何作用于靶細胞，如何通過胞內(nèi)第二信使（cAMP）引起一系列級聯(lián)反應(yīng)，使體內(nèi)效應(yīng)維持?jǐn)?shù)天至數(shù)周，還有待深入探討。

　　（八）胸腺五肽在慢性肝炎治療中的使用范圍
　　1．慢性肝炎本身就存在免疫失調(diào)，因此在任何時期任何型別，均可使用。在重癥慢肝中有時有起死回生作用。
　　2．對慢性乙型、丙型肝炎可單獨或聯(lián)合干擾素、賀普丁及其它抗病毒藥一起使用。
　　3．對乙肝、小三陽、ALT增高、DNA（+），干擾素?zé)o效者可用該藥有效。
　　4．對慢性肝炎肝硬化失代償，有腹水、黃疸情況下，在醫(yī)生指導(dǎo)下可使用。
　　5．有自身免疫的肝炎病人，可予對抗自身免疫。
　　6．有心、腎、肺、內(nèi)分泌失調(diào)，嚴(yán)重并發(fā)癥、嚴(yán)重感染的肝炎病人均可以使用。
　　7．乙肝、丙肝攜帶者兼有惡性腫瘤放、化療前后，外科大手術(shù)前后，兼有性傳播病（艾滋病、生殖器皰疹、尖銳濕疣）、糖尿病和老年性慢肝均有療效。
　　8．慢肝代償肝硬變、脾厚6.0、門V1.4、血小板3萬，DNA（0）,有食道V下端曲張的40歲女同志外科要求切脾，后采用用胸腺五肽+軟肝片+茜草雙脂，隔天1針，半年后脾厚縮小到4.2、血小板上升到8萬，目前正在繼續(xù)治療中。
　　說明胸腺五肽加中醫(yī)中藥對癥治療具有廣闊前途。