阿德福韋酯(賀維力)全球臨床研究新進展

    阿德福韋酯單藥治療5年耐藥性資料——基因型耐藥與臨床耐藥相關性

    在2006年DDW(美國消化疾病周)會議上,公布了阿德福韋酯(賀維力,ADV)單藥治療5年后的療效數據和耐藥情況。因為對耐藥的定義不同,所以不同研究間比較耐藥發生率非常困難。這些臨床研究根據突變出現的情況、病毒學反彈情況和臨床表現采用了各自特定的耐藥定義,因此,在比較這些臨床試驗時要對耐藥定義事先有較好的了解。在阿德福韋酯全球臨床試驗中,患者在前2年每4周評估HBV DNA和ALT,此后每12周評估1次。每年對所有可查到HBV DNA的標本都采用基因測序法檢測突變,因此檢測到的基因型耐藥數據更為可信和可靠。

    在隨訪5年后,29例(29%)患者在HBV多聚酶區出現阿德福韋酯耐藥相關突變(N236T和/或A181V),18例存在突變的患者(16%)有耐藥的病毒學證據:HBV病毒載量比最低點增高至少1 log10 copies/ml,或者HBV DNA從未抑制到3 log10 copies/ml以下。13例患者(11%)出現了突變、病毒學耐藥和耐藥的臨床表現:在ALT正常化后再次發生增高>1×正常值上限(ULN)(圖1)。

    HBeAg陰性的慢性乙型肝炎患者在長程治療過程中,阿德福韋酯相關突變發生晚且幾率不高,而且基因型耐藥的出現并不總與病毒學反彈和/或ALT水平升高相關。當出現阿德福韋酯相關突變的患者加用或改用拉米夫定時,病毒載量下降。

    阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎的HBeAg血清轉換持久性

    HBeAg血清轉換(HBeAg消失并出現抗-HBe)被認為是判斷HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者療效的重要指標。481研究評估了接受阿德福韋酯(ADV)治療患者的血清轉換的持久性。

    481研究納入了采用阿德福韋酯(ADV)10 mg/d治療,并且已被證實實現了HBeAg血清轉換,HBV DNA<100000 copies/ml(通過Roche Amplicor PCR法檢測)的肝功能代償慢性乙肝患者。停藥后隨訪患者,并至少每24周監測血清學指標。

    入組患者(n = 45)中位年齡34歲, 64%為男性,73%為亞裔, 27%為白種人,血清HBV DNA中位數為3.00 log copies/ml (2.6~3.2), 中位ALT水平為25 IU/L (9~110)。血清轉換前,ADV中位治療時間為54.4周 (Q1、Q3分別為24.1周和75.4周);血清轉換后的中位治療時間為37周(Q1、Q3分別為27.0、72.1周)。停藥后中位隨訪143周(Q1、Q3分別為110、193周;值域為13~245周)。

    該研究結果顯示,4例患者(9%)在停藥隨訪期間未能保持持久的血清轉換,其中3例出現在停藥后的第12周,1例出現在停藥后的第16周(在停藥時這4例患者的HBV DNA>100000 copies/ml; ALT :84~222 IU/L)。41例患者(91%)在前兩次檢查中保持了持久的血清轉換(圖2),并且大多數患者已被隨訪多年:15例患者(37%)接受了2~3年的隨訪,19例患者(46%)接受了3年以上的隨訪。無論是否可保持持久的血清轉換,患者入選時的特征(包括HBV DNA和ALT)均無顯著差異;然而,血清反跳患者在血清轉換前的ADV治療中位時間較長(血清反跳患者的治療時間為108周,保持血清轉換的患者為48周),血清轉換后繼續治療的時間較短(血清反跳的患者為22周,保持血清轉換的患者為41周)。4例血清反跳患者的基因型均為C型;在持久血清轉換的患者中,基因型的分布情況是:10例A型, 9例B型,17例C型, 4例D型, 1例G型。

    所有患者停止治療的終點是:HBV DNA為3.04 log copies/ml (Q1和Q3分別為3.00和4.15;44%的患者<1000 copies/ml),ALT絕對值的中位數為28 IU/L(Q1和Q3分別為21、41 IU/L)。

    總之,HBeAg血清轉換后停用ADV治療的患者,在為期3年(中位數)的隨訪期中,91%的患者可維持血清轉換,4例患者(9%)在16周內發生血清反跳。

    聯用或不聯用HBIG,阿德福韋酯均可安全有效預防拉米夫定耐藥慢性乙肝肝移植患者再感染

    拉米夫定和乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)可預防慢性乙型肝炎肝移植后的再感染,但可能出現拉米夫定耐藥,而且HBIG價格昂貴。

    在新近的2006年歐洲肝病研究學會(EASL)年會上,Schiff 等報告了阿德福韋酯與拉米夫定預防拉米夫定耐藥慢性乙肝患者再感染的療效和安全性研究。57例出現拉米夫定耐藥,并在拉米夫定治療的同時加用了ADV的慢性乙肝患者接受了肝移植。血清HBV DNA集中采用Roche Amplicor監控分析(Monitor assay)測定。定量的HBV DNA下限(LLQ)為1000 copies/ml。

    基線時,患者的平均年齡為52歲,88%為男性,77%為白人,19%為亞洲人,100%HBsAg陽性,42%HBeAg陽性,平均血清HBV DNA水平為4.6 log10 copies/ml,平均ALT水平為正常上限值(ULN)的1.0倍,CPT A級、B級和C級的患者分別占43%、39%和18%。

    移植前ADV的平均治療時間為15周。32例患者(56%)在聯用ADV的同時還接受了HBIG治療。移植后的平均隨訪期為36周。移植后沒有患者HBsAg和HBV DNA同時陽性。4例患者(7%)在移植后第一次檢測時發現HBsAg陽性,其中2例患者在隨后的5次和2次檢測中HBsAg陰性,另外2例患者沒有再隨訪HBsAg。這4例患者中2例接受了HBIG治療。32例接受HBIG治療的患者中,4例(12.5%)在肝移植后出現單次HBV DNA>LLQ(最大為3055 copies/ml),另外還有2例患者(6%)在肝移植后的前2次檢測中證實可查到HBV DNA,而在隨后的檢測中HBV DNA水平低于檢測下限。

    未接受HBIG治療的患者中,12%(3/25)在隨訪中出現單次HBV DNA>LLQ (最大2088 copies/ml)。所有患者中有4例(7%)因為不良反應停用ADV。移植后血清肌酐最高值達二級或更高水平的患者比例為16%(9/57)。

    在肝移植前、開始、術后繼續使用ADV和拉米夫定治療,聯用或不聯用HBIG均可安全有效預防拉米夫定耐藥慢乙肝患者的再感染。在移植后,超過80%的患者未再檢測到HBV DNA,93%的患者未再檢測到HBsAg陽性。

    阿德福韋酯治療HBeAg陽性中國慢性乙肝患者2年的療效與安全性

    有關阿德福韋酯10 mg/d治療HBeAg陽性亞洲慢性乙肝患者的長期療效和安全性研究尚未見報告。一項在中國完成的為期1年的雙盲Ⅲ期研究已延長了觀察期,旨在提供長達5年的臨床數據。該研究的中期分析提供了2年的研究數據。480例血清HBV DNA≥106 copies/ml、ALT > 1×ULN的HBeAg陽性中國慢性乙肝患者,被隨機分入接受安慰劑12周繼而阿德福韋酯治療40周(PAA組, n=120),或接受阿德福韋酯治療52周(AAA組, n=240),或接受阿德福韋酯治療40周繼而安慰劑12周(AAP組, n=120)治療組。有474例患者進入第2年研究,并且所有患者均接受了阿德福韋酯開放治療。療效分析基于包括所有隨機分組的HBeAg陽性慢性乙肝患者在內的改良意向治療(mITT)人群。

    接受阿德福韋酯治療2年的患者血清HBV DNA持續受到抑制, ALT恢復正常,同時HBeAg消失,HBeAg血清轉換持續增加。AAP組患者在中斷阿德福韋酯治療改用安慰劑治療的12周后,重新開始阿德福韋酯治療,疾病重新獲得控制。和先前的報告結果一致,與阿德福韋酯耐藥相關的N236T或A181V突變少見,僅現于1.3%的患者(6/474)。治療2年后,3例患者血清肌酐較基線升高>0.5 mg/dl,但這些患者的最高檢測值均未超過正常參考值范圍,而且未發現有安全性問題(圖3、4)。

    總體看來,無論是否中斷治療,接受阿德福韋酯治療2年的患者均獲得了持續的病毒學、生化學及血清學應答。對阿德福韋酯耐藥的患者少見,研究期間未發現安全性問題。

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