白舒非(白消安注射液)

【白舒非適應癥】
白舒非適用于聯合環磷酰胺，作為慢性髓性白血病同種異體的造血祖細胞移植前的預處理方案。

【白舒非用法用量】
白舒非應通過中心靜脈導管給藥，每次給藥需輸注2小時，每6小時一次連續4天，共16次。所有患者均應預防性給予苯妥因，因為已知白消安可通過血腦屏障并誘發癲癇。苯妥因使白消安的血漿AUC下降15％；而其它抗驚厥藥物則可能使白消安血漿AUC升高，從而增加肝靜脈閉塞癥或癲癇發生的風險。如必須使用其他抗驚厥藥，則應監測血漿白消安的暴露程度（見“藥物相互作用”）。止吐藥應在第一次開始之前給予，并按一定計劃在整個用藥期間持續給藥。
按校準的理想體重給藥時，白舒非清除率的可預測性最好。若依據實際體重、理想體重或其他因子計算白舒非的劑量，則可能使消瘦、正常和肥胖患者之間的清除率產生顯著不同。在組成骨髓或外周血祖細胞移植預處理方案時，白舒非的成人劑量通常為0.8mg/kg，取理想體重或實際體重的低值，每6小時給藥一次連續4天（共16次）。對肥胖或特別肥胖的患者，白舒非應按校準的理想體重給藥。理想體重（IBW）的計算公式如下（身高cm，體重kg）：
IBW(kg，男性)=50+0.91×(身高cm-152)
IBW(kg，女性)=45XxX0.91×(身高cm-152)。
校準的理想體重（AIBW）公式為：AIBW=IBWXxX0.25×(實際體重-IBW)。
在骨髓移植前3天，白舒非第16次給藥之后6小時，給予環磷酰胺，劑量為60mg/kg，每次靜注1小時，每天一次共2天。

【白舒非注意事項】
1．一般注意事項：
血液系統：使用推薦量白舒非時，深度骨髓抑制非常普遍。可表現為粒細胞缺乏、血小板減少、貧血或者這些情況的任意組合形式。應密切觀察患者，是否存在局部或系統性感染以及出血癥狀，應經常監測患者的血液系統狀態。
告知患者：應向患者解釋：發生繼發性腫瘤的風險可能升高。
實驗室檢查：接受白舒非的患者需每天監測全血細胞計數，包括細胞分類計數和血小板計數，監測需持續到確認移植成功為止。為監測肝臟毒性（該毒性可能預示肝靜脈閉塞癥的發生），應每天查血清轉氨酶、堿性磷酸酶和膽紅素，一直持續到移植后28天。
腎功能不全：未研究過白舒非在腎功能紊亂患者中的應用。
肝功能不全：尚無白舒非在肝功能不全患者中的用藥經驗。
其他：白消安可在許多器官中導致細胞生長異常。有報道，在淋巴結、胰腺、甲狀腺、腎上腺、肝、肺和骨髓中，發現以巨大、深染的核為特征的細胞學異常。這一細胞異�？梢苑浅�嚴重，以致于在解釋肺、膀胱、乳房和宮頸脫落細胞學檢查結果時，會發生困難。
2．重要注意事項
白舒非應由具有造血干細胞移植經驗的合格醫師監督給藥。只有充分具備診斷和治療設施時，才可能對藥物引起的并發癥進行恰當處理。
以下重要注意事項涉及同種異體移植時白舒非的不同生理影響。
血液系統：在推薦劑量方案下：白舒非治療最常見的嚴重后果是深度骨髓抑制，見于所有患者�？砂l生重度粒細胞缺乏、血小板減少、貧血或者這些情況以各種組合形式出現。血象監測應從治療期間持續至血象完全恢復，應經常做全血細胞計數，包括白細胞分類和血小板計數。白舒非臨床試驗中，100％的治療患者均發生絕對中性粒細胞計數降至0.5×109/L以下，發生的中位時間為移植后4天。當大多數患者預防性應用G-CSF后，絕對中性粒細胞計數恢復的中位時間為移植后13天。98％的患者中，發生血小板減少（血小板<25，000/mm3或需要輸血小板）的中位時間為移植后5~6天。69％的患者發生貧血(血紅蛋白低于8.0g/dL)。當有醫療指征時，應進行抗生素治療以及輸血小板和紅細胞支持。
神經系統：在接受高劑量口服白消安的患者中有發生癲癇的報道。當時口服劑量所達到的血漿藥物水平，與推薦劑量白舒非所能達到的相似。盡管預防性使用了苯妥英，在白舒非的自體移植臨床試驗中，仍發生一例癲癇（1/42）。這一事件發生于預處理時環磷酰胺給藥期間，在最后一次白消安注射液給藥后36小時。在白舒非治療開始前，應預防性給予抗驚厥藥物。對于有癲癇史或腦外傷史的患者，或者同時應用其它可能致癲癇藥物的患者，在給予推薦劑量的白舒非時，應予特別注意。
肝：現有文獻提示，白消安的AUC值（血漿濃度-時間曲線下面積）過高時（>1，500Mmin），可能與肝靜脈閉塞癥（HVOD）發生風險的升高有關。在推薦劑量方案的白舒非治療時，如患者曾經放療或曾用過大于等于3周期的化療或曾接受過造血祖細胞移植，則這些患者發生HVOD的風險也將升高。在同種異體移植研究中，HVOD發生于8.2％（5/61）接受白舒非治療的患者，其中2例為致死性的（2/5，40％）。在此臨床試驗中，按Jone’s標準診斷HVOD（高膽紅素血癥，以及下述三項中的2項：疼痛性肝臟腫大，體重增加超過5％或腹水）。文獻報道的隨機對照試驗中，HVOD的發生率為7.7~12％。
心臟：有報道，患地中海貧血的兒童患者，以高劑量口服白消安加環磷酰胺為造血祖細胞移植預處理方案時，曾有心包填塞填塞發生（8/400或一系列患者中的2％）。這8名兒童中6名死亡，另2名因迅速進行心包穿刺而獲救。大多數患者發生心包填塞前，出現腹痛和嘔吐。在白舒非的臨床試驗中，沒有患者出現心包填塞。
肺：長期應用白消安治療的一個罕見但嚴重的并發癥是由肺纖維化引起的支氣管肺發育不良。該癥狀的平均發生時間為治療后4年（4個月~10年）。
致癌，致突變及對生育能力的影響：白消安是一種致突變原和誘裂原。在體外試驗中，可導致鼠傷寒沙門氏菌和果蠅的突變。白消安引起的染色體異常，在體內試驗（大鼠、小鼠、倉鼠和人類）以及體外試驗（嚙齒類和人類細胞）均有報道。白消安的靜脈給藥（48mg/kg，以12mg/kg每二周一次的方案用藥，或按mg/m2計算給予白舒非總量的30％），可增加試驗鼠胸腺和卵巢腫瘤的發生率。一項研究中，243名支氣管肺癌患者在手術切除后，給予白消安作為輔助治療的一部分；結果在19名發生全血細胞減少的患者中，有4名發生了急性白血病。在口服白消安治療后5~8年，可在臨床觀察到白血病的發生。推測白消安是一種人類的致癌原。
因慢性髓性白血病而長期小劑量服用白消安的絕經前婦女，常常發生卵巢功能抑制和閉經。白消安使雌性大鼠卵母細胞缺失，并在雄性大鼠和倉鼠中誘發不育。在人類男性患者中，也有用藥后不育、無精癥和睪丸萎縮的報道。
白舒非的溶劑DMA也可能影響生育。給大鼠0.45g/kg/d的DMA（按mg/m2算，相當于白舒非每日推薦劑量中所含DMA的44％），連用9天，可使大鼠的精子生成顯著減少。在人工授精后四天，給倉鼠一次性皮下注射DMA2.2g/kg（按mg/m2算，相當于白舒非中所含DMA的27％），結果導致100％試驗倉鼠的妊娠中止。
3．應用時的注意事項
與其他細胞毒性化合物一樣，在處理和制備白舒非溶液時應格外小心。建議使用手套，因意外接觸可能引起皮膚反應。如白舒非原液或稀釋的溶液接觸到皮膚或粘膜，請以清水徹底沖洗皮膚或粘膜。
白舒非為無色透明溶液。只要溶液及容器條件許可，非胃腸道藥品在給藥前，應肉眼觀察是否有顆粒和變色。如在白舒非的安瓿瓶中發現顆粒物質，則此藥不能使用。
靜脈注射液的制備：
白舒非在使用前必須稀釋，稀釋液選用0.9％氯化鈉注射液USP（生理鹽水）或5％葡萄糖注射液USP（D5W）。溶劑量應為白舒非原液體積的10倍，以保證白消安的終濃度約為0.5mg/mL。以下舉例計算1名體重70kg患者的用藥劑量：
（70kg患者）×（0.8mg/kg）÷（6mg/mL）=9.3mL白舒非（總劑量56mg）
為制備輸注用溶液，將9.3mL白舒非加入93mL溶劑中（生理鹽水或D5W），計算如下：
(9.3mL白舒非)×(10)=93mL溶劑
93mL溶劑中加入9.3mL白舒非，則白消安終濃度為0.54mg/mL：
(9.3mL×6mg/mL÷102.3mL=0.54mg/mL)
所有步驟均要求嚴格無菌操作，穿戴手套和防護服時最好使用直立式層流安全罩。
禁止將白舒非注入不含生理鹽水或D5W的靜脈輸液袋或大容量注射器中。切記始終是將白舒非加入溶劑，而不是將溶劑加入白舒非。顛倒若干次以徹底混合均勻。不要使用聚碳酸酯注射器以及帶有聚碳酸酯濾器的針頭。
應使用輸液泵輸注白舒非稀釋溶液。設定輸液流速，在2小時中將規定量的白舒非輸完。在每次輸藥前后，用大約5ml的0.9％氯化鈉注射液USP或5％葡萄糖注射液USP沖洗輸液管道。不要同時輸注其他相容性未知的靜脈注射溶液。警告：未試驗過白舒非的快速輸注，且不推薦快速輸注。
穩定性：
包裝所示有效期前，于2℃-8℃(36-46F)冷藏的未開啟的白舒非均為穩定的。
以0.9％氯化鈉注射液USP或5％葡萄糖注射液USP稀釋的白舒非稀釋液，可在室溫下（25C）穩定保存8小時，但輸注必須在這一時限內完成。以0.9％氯化鈉注射液USP稀釋的白舒非稀釋液可在冷藏（2℃-8℃）條件下穩定保存12小時，但輸注也必須在這一時限內完成。

【白舒非禁忌】
對白舒非的任何一種成份有過敏史的患者。

【白舒非性狀】
白舒非為無色或幾乎無色的澄明液體。

【白舒非有效期】
24個月

【白舒非批準文號】
國藥準字J20130055

【白舒非生產企業】
廠商：DSMPharmaceuticals,Inc.
地址：5900MartinLutherKingJr.Highway,Greenville,NC27834,USA
分包裝企業名稱：浙江大冢制藥有限公司
分包裝企業地址：浙江省臨安市錦南街道上卦畈1號