克必信(注射用達托霉素)

【克必信適應癥】
金黃色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐藥)導致的伴發右側感染性心內膜炎的血流感染（菌血癥）。如果確定或懷疑的病原體包括革蘭陰性菌或厭氧菌，則臨床上可采用聯合抗菌治療。

在患有由金黃色葡萄球菌引起的左側感染性心內膜炎的患者中，尚未證實克必信的有效性。在金黃色葡萄球菌血流感染的患者中進行的克必信臨床試驗，包含來自左側感染性心內膜炎患者的資料；在這些患者中，療效不佳（見臨床研究）。在人工瓣膜心內膜炎或腦膜炎患者中，尚未對克必信進行評價。

若患者患有持續性或復發性金黃色葡萄球菌感染，或臨床療效欠佳，應該重復進行血培養。如果金黃色葡萄球菌的血培養為陽性，則應采用標準操作規程進行該菌株的MIC藥敏試驗，并且應進行診斷性評估，以排除罕見的感染病灶存在（見注意事項）。

本藥不適用于治療肺炎。
應獲得適當的標本進行微生物學檢查，以便分離和鑒定引起感染的病原體，并測定其對達托霉素的敏感性。當等待試驗結果時，可以采用經驗性治療。根據微生物學檢查結果，應對抗菌治療進行調整。

為了延緩耐藥性的發展，并維持本藥和其它抗菌藥的療效，克必信應僅用來治療被確定或強烈懷疑由敏感菌引起的感染。在獲得培養和藥敏結果后，應考慮選擇或調整抗菌治療。缺乏這些資料的情況下，當地的流行病學和敏感性趨勢有助于經驗性治療的抗菌藥物選擇。

【克必信用法用量】
金黃色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐藥)導致的伴發右側感染性心內膜炎的血流感染（菌血癥）：將6mg/kg本藥溶解在0.9％氯化鈉注射液中，以30分鐘的時程滴注，每24小時1次，至少2-6周。療程應根據主管醫生的實際診斷而定。使用本藥超過28天的安全數據很有限。在3期研究中，共有14名患者接受了超過28天的克必信治療，其中8人治療超過了6周。

在1期及2期臨床研究中，當本藥給藥次數大于每天1次時，時常出現CPK升高。因此，本藥的給藥次數不得超過每天1次。

腎功能受損患者：由于達托霉素主要通過腎臟消除，建議對肌酐清除率<30mL/min的患者，包括接受血液透析或連續不臥床腹膜透析（CAPD）的患者進行劑量調整如下。推薦的劑量方案為CLCR≥30mL/min的患者每24小時給予6mg/kg；對CLCR<30mL/min的患者，包括接受血液透析或CAPD的患者，每48小時給予6mg/kg。對腎功能不全的患者，應增加對腎功能和CPK進行監測的頻率。如有可能，在血液透析日完成血液透析后，再給予本藥。

成年患者的注射用達托霉素推薦劑量

肌酐清除率（CLCR）≥30mL/min的患者：每24小時6mg/kg；

肌酐清除率（CLCR）<30mL/min，包括血液透析或CAPD的患者：每48小時6mg/kg。

藥物的配制：本藥裝在一次性使用的小瓶內，每瓶含0.5g達托霉素無菌凍干粉。0.5g克必信的內容物必須采用無菌操作技術按以下步驟進行溶解：

注意：為了避免產生泡沫，在溶解時、后避免劇烈攪動或晃動瓶子。

去掉瓶上的聚丙烯瓶蓋，暴露膠塞的中間部分。
通過膠塞中部緩緩將10mL0.9％氯化鈉注射液注入克必信瓶中，請注意將注射器針頭靠在瓶壁上。
輕輕轉動瓶子，確保藥品全部浸入。
將克必信靜置10分鐘。
輕輕轉動或晃動瓶子數分鐘，直到溶液完全溶解。
溶解后的克必信再用0.9％氯化鈉注射液進一步稀釋用于30分鐘的靜脈滴注給藥。

由于在產品中未含防腐劑或抑菌劑，配制靜脈給藥終溶液時必須采用無菌操作技術。穩定性研究顯示，溶解的溶液以小瓶保存時，室溫下12小時內穩定，而在2-8°C（36-46°F）冰箱中保存時，48小時內穩定。稀釋后的溶液以輸液袋保存時，室溫下12小時內穩定，如果在冰箱中保存時，48小時內穩定。在室溫下，（在小瓶中及輸液袋中）總保存時間不超過12小時；在冰箱中總保存時間（在小瓶中及輸液袋中）不超過48小時。小瓶裝克必信僅供一次性使用。注射劑在給藥前需目測檢查有無顆粒狀物質。

本藥與其他靜脈給藥藥物的相容性數據有限，所以不得在克必信單次使用小瓶中加入添加劑或其他藥物或通過同一輸液管進行給藥。如果采用同一輸液管連續輸注幾種不同的藥物，應在輸注克必信前后以合適的溶液沖洗輸液管。

可聯合使用的靜脈給藥溶液：本藥可與0.9％氯化鈉注射液或乳酸鹽化林格注射液聯合使用。本藥不得與含右旋糖的稀釋液聯合使用。

【克必信注意事項】
抗生素的使用可能會促進不敏感性菌的選擇。如果在治療過程中發生二次感染，應采取適當的措施。
在未確認或強烈懷疑為細菌感染的情況下，使用本藥不能為患者帶來益處，反而會增加耐藥菌發展的危險。
持續性或復發性金黃色葡萄球菌感染：患有持續性或復發性金黃色葡萄球菌感染、或臨床療效欠佳的患者，應該進行重復血培養。如果血培養為金黃色葡萄球菌陽性，則應按照標準操作規程進行該菌株的MIC藥敏試驗，并且應進行診斷評價以排除罕見病灶存在。可能需要適當的外科干預（例如清創術、去除假體裝置、瓣膜置換術）和/或考慮改變抗生素治療方案。

評判委員會對因持續或復發金黃色葡萄球菌感染而導致治療失敗的病例進行了評估，克必信治療組19/120（15.8％；12例MRSA，7例MSSA），對照治療組11/115（9.6％；9例MRSA用萬古霉素治療，2例MSSA用抗葡萄球菌半合成青霉素治療）。在所有治療失敗的患者中，6例用達托霉素治療，1例用萬古霉素治療，治療時或治療過程中，中心試驗室檢測發現MIC升高（敏感性降低）。大多數因持續或復發金黃色葡萄球菌感染導致治療失敗的病人有深在部位的感染，且未接受必要的外科干預治療。

骨骼肌：在一項1期試驗中克必信用藥劑量達12mg/kg（q24h）、連續用藥14天的1期試驗中，未觀察到藥物對骨骼肌的影響及CPK水平的升高。
在克必信用藥劑量為4mg/kg的3期cSSSI試驗中，534名接受克必信治療的患者中有15名（2.8％）發生了報告為臨床不良事件的CPK水平升高；與之相比，接受對照藥治療的558名患者中有10名（1.8％）發生了上述事件。
在克必信用藥劑量為6mg/kg的金黃色葡萄球菌菌血癥/心內膜炎試驗中，120名接受克必信治療的患者中，有8名（6.7％）發生了報告為臨床不良事件的CPK水平升高，而接受對照藥治療的116名患者中，有1名（<1％）發生了上述事件。共計有11名患者，其CPK水平升高至500U/L以上。在這11名患者中，4名之前曾使用過或伴隨使用HMG-CoA還原酶抑制劑進行治療。

在動物中觀察到與克必信相關的骨骼肌作用（見動物藥理學）。對于接受克必信治療的患者，應對其肌肉痛或肌無力，尤其是肢體遠端癥狀的發展進行監測。對于接受克必信治療的患者，應在基線時及其后的每周監測其CPK水平，并且對于最近或伴隨使用HMG-CoA還原酶抑制劑進行治療的患者，應進行更頻繁的監測。對于腎功能不全的患者，應對其腎功能和CPK水平進行更頻繁的監測。對于正接受克必信治療而發生不可解釋的CPK升高的患者，應對其進行更為頻繁的監測。在cSSSI研究中，在基線時CPK水平異常（>500U/L）的患者中，19名接受克必信治療的患者中有2名（10.5％）、24名接受對照藥治療的患者中有4名（16.7％）其CPK水平在治療過程中進一步升高。在同一人群中，無患者發展為肌病。在基線CPK水平>500U/L的患者中，接受克必信治療的患者（N=19）出現CPK水平升高或肌病的發生率與接受對照藥治療的患者（N=24）相比并未增加。在金黃色葡萄球菌菌血癥/心內膜炎研究中，3名（2.6％）接受克必信治療的患者，包括1名吸食海洛因過量導致外傷的患者，1名患脊髓壓迫的患者發生了CPK水平的升高（>500U/L），并伴有肌肉骨骼癥狀。對照藥組中無患者發生上述事件。

如果患者出現了無法解釋的肌病體征和癥狀并且CPK水平升高>1000U/L(大約5xULN)，或患者出現了明顯的CPK水平升高>2000U/L（≥10XULN）但無癥狀，應停用克必信。另外，對于正接受克必信治療的患者，應考慮暫時停止使用與橫紋肌溶解癥相關的藥物，例如HMG-CoA還原酶抑制劑。

在一項1期研究中克必信用藥劑量達12mg/kgq24h、連續用藥14天的I期研究中，未觀察到神經傳導缺損或外周神經病變的癥狀。在給藥劑量達6mg/kg的1期和2期研究的少數患者中，使用克必信出現神經傳導速度減慢和可能反映外周或顱神經病變的不良事件（例如感覺異常、貝爾麻痹）。在這些研究中，在相似數量接受對照藥治療的受試者中也檢測到神經傳導缺損。在3期cSSSI和社區獲得性肺炎（CAP）研究中，989名接受克必信治療的患者中有7名（0.7％）、1018名接受對照藥治療的患者中有7名（0.7％）出現了感覺異常。在這些患者中，均未診斷出新發的或惡化的外周神經病變。在金黃色葡萄球菌菌血癥/心內膜炎試驗中，120名接受克必信治療的患者中共有11名（9.2％）發生了治療中出現的與外周神經系統相關的不良事件。所有這些事件的嚴重程度均被分類為輕度至中度，其中大多數持續時間短并且在繼續使用克必信治療過程中消退，或可能是由于其他病因而引起。在動物中觀察到克必信對外周神經的影響（見動物藥理學）。因此，對于接受克必信治療的患者，醫生應警惕和監測他們出現神經病變體征和癥狀的可能性。

【克必信禁忌】
已知對達托霉素和輔料有過敏反應的患者禁用。

【克必信有效期】
36個月

【克必信批準文號】
國藥準字J20140146

【克必信生產企業】
企業名稱：CubistPharmaceuticals,Inc.
分包裝企業名稱：阿斯利康制藥有限公司
分包裝企業地址：無錫市新區黃山路2號