樂沙定(注射用奧沙利鉑)

【樂沙定適應(yīng)癥】
與5-氟尿嘧啶和亞葉酸（甲酰四氫葉酸）聯(lián)合應(yīng)用于：-轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療。-原發(fā)腫瘤完全切除后的III期（Duke‘sC期）結(jié)腸癌的輔助治療。-不適合手術(shù)切除或局部治療的局部晚期和轉(zhuǎn)移的肝細(xì)胞癌（HCC）的治療。與卡培他濱聯(lián)合（XELOX）用于II期或III期胃腺癌患者根治切除術(shù)后的輔助化療。
【樂沙定用法用量】
推薦劑量：限成人使用奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶和亞葉酸聯(lián)合應(yīng)用于以下適應(yīng)癥時的推薦劑量：輔助治療結(jié)腸癌時，奧沙利鉑的推薦劑量為85mg/m2（靜脈滴注）每2周重復(fù)一次，共12個周期（6個月）。治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌時，奧沙利鉑的推薦劑量為85mg/m2（靜脈滴注）每2周重復(fù)一次，或130mg/m2（靜脈滴注）每3周重復(fù)一次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性反應(yīng)，或遵醫(yī)囑使用。治療不可手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌時，在奧沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶和亞葉酸FOLFOX4方案中，奧沙利鉑的推薦劑量為85mg/m2（靜脈滴注）每2周重復(fù)一次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性反應(yīng)。（見臨床試驗(yàn)）奧沙利鉑主要用于以5-氟尿嘧啶持續(xù)輸注為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案中。在雙周重復(fù)治療方案中，5-氟尿嘧啶采用推注與持續(xù)輸注聯(lián)合的給藥方式。5-氟尿嘧啶和亞葉酸的使用信息參見各自的說明書。奧沙利鉑與卡培他濱聯(lián)合（XELOX）用于II期或III期胃腺癌患者的輔助化療時的推薦劑量：用于II期或III期胃腺癌患者的輔助化療時，奧沙利鉑推薦劑量為130mg/m2，靜脈輸注2個小時，重復(fù)給藥3周；同時，口服給予卡培他濱1000mg/m2，每日2次，治療2周后停藥1周。在對患者給予奧沙利鉑后的當(dāng)天即可開始卡培他濱的治療，奧沙利鉑必須在卡培他濱之前完成給藥。卡培他濱更為詳細(xì)的用藥信息，參見卡培他濱的藥品說明書。奧沙利鉑應(yīng)按照患者的耐受程度進(jìn)行劑量調(diào)整（見注意事項(xiàng)中“特殊警告和特殊使用注意事項(xiàng)”）。高危人群：腎功能受損者在有不同程度腎功能受損的消化道腫瘤患者中，奧沙利鉑（每2周靜脈輸注2小時，最多12個周期）聯(lián)合5-氟尿嘧啶/亞葉酸（FOLFOX4）治療，通過對平均肌酐清除率的進(jìn)行評估，未發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑對腎功能有進(jìn)一步的影響。在患者群之間的安全性數(shù)據(jù)相似。但腎功能受損的患者的暴露持續(xù)時間相對短，輕度、中度及重度腎功能受損患者的中位暴露持續(xù)時間分別為4、6和3個周期；腎功能正常的患者的暴露持續(xù)時間則為9個周期。在腎功能受損的患者群中更多的患者因不良反應(yīng)而終止治療。嚴(yán)重腎功能受損患者的奧沙利鉑起始劑量已降低至65mg/m2。腎功能正常或輕度及中度腎功能受損的患者，奧沙利鉑的推薦劑量為85mg/m2；嚴(yán)重腎臟功能受損患者，奧沙利鉑推薦的起始劑量應(yīng)降低至65mg/m2（見注意事項(xiàng)中“特殊警告和特殊使用注意事項(xiàng)”）。肝功能受損者在一項(xiàng)I期臨床研究中，包括了不同程度（從無到嚴(yán)重）肝功能受損的成年癌癥患者，這些患者接受了奧沙利鉑單一用藥，持續(xù)2小時輸注，每三周一個療程的治療。奧沙利鉑的初始劑量建立在肝臟功能異常程度基礎(chǔ)上，然后，不管肝臟功能受損的程度如何（從無到嚴(yán)重），均將給藥劑量增加到130mg/m2。總體而言，所觀察到的毒性的嚴(yán)重程度和類型為奧沙利鉑應(yīng)用中所預(yù)期的毒性。沒有觀察到總體毒性增加與肝臟功能惡化之間的相關(guān)性。在肝臟功能受損程度不同的各治療組之間，事件的發(fā)生率沒有任何差異。在臨床研究中，對肝功能異常者不需要進(jìn)行特別的劑量調(diào)整。老年患者對于年齡超過65歲的患者，奧沙利鉑作為單藥或與5-氟尿嘧啶（5-FU）聯(lián)合應(yīng)用，都未見嚴(yán)重毒性反應(yīng)增加。因此，對于老年患者，不需特殊的劑量調(diào)整。用法：奧沙利鉑用于靜脈滴注。奧沙利鉑使用時無需水化。將奧沙利鉑溶于5％葡萄糖溶液250-500ml中（以便達(dá)到0.2mg/ml及以上的濃度），通過外周或中央靜脈與亞葉酸靜脈輸注液（溶解在5％葡萄糖溶液中）持續(xù)靜脈滴注2～6小時。奧沙利鉑與亞葉酸可通過在注射部位前使用Y型輸液管連接器同時給予，置Y形管于緊靠靜脈穿刺端,但是兩種藥物不能混入同一個輸液袋中。亞葉酸不能含有輔料氨丁三醇并且只能用5％葡萄糖等滲溶液稀釋，不能用堿溶液或氯化鈉溶液或含氯離子溶液配制。奧沙利鉑必須在5-氟尿嘧啶前滴注。如果漏于血管外，必須立即終止給藥。使用指導(dǎo)奧沙利鉑必須在使用前配制和進(jìn)一步稀釋。必須用規(guī)定的溶液來溶解和稀釋凍干粉制劑。使用操作說明與其他細(xì)胞毒藥物一樣，使用和配制奧沙利鉑必須遵照注意事項(xiàng)小心謹(jǐn)慎地進(jìn)行。操作指導(dǎo)醫(yī)務(wù)人員和護(hù)士在處置這一細(xì)胞毒藥物時，在每一個步驟都應(yīng)謹(jǐn)慎操作，以保證自己和周圍環(huán)境的安全。細(xì)胞毒藥物注射必須由經(jīng)過專業(yè)訓(xùn)練、并有醫(yī)藥知識的專業(yè)人士來進(jìn)行，以確保環(huán)境的安全，尤其是配制者自身的安全。為達(dá)到這一目的，需要一個專用的區(qū)域。在這一區(qū)域內(nèi)禁止吸煙、吃東西和喝水。配制者必須有良好的裝備。要有長袖的工作服、防護(hù)面具、帽子、防護(hù)眼鏡、一次性消毒手套，工作臺要有防護(hù)罩，廢棄物應(yīng)有專門的置放容器。患者的排泄物和嘔吐物必須妥善處理。懷孕婦女應(yīng)避免接觸細(xì)胞毒藥物。任何打破的容器，必須當(dāng)作污染物同樣小心的處理。污染的廢物應(yīng)在貼有標(biāo)簽的硬質(zhì)容器中焚燒掉。見下面的“廢棄物處理”部分。如果奧沙利鉑濃縮物、配制的溶液或注射液接觸到皮膚，應(yīng)立即用大量的水沖洗。使用時的特殊注意事項(xiàng)●不得使用含鋁的注射材料。●未經(jīng)稀釋不得使用。●不得用鹽溶液配制或稀釋樂沙定。●不要與其它任何藥物混合或經(jīng)同一個輸液通道同時使用，（特別是5-氟尿嘧啶、堿性溶液、氨丁三醇和含輔料氨丁三醇的亞葉酸類藥品）。●輸注奧沙利鉑后，需沖洗輸液管。●只能使用推薦的溶劑（見后）。●如果配制的溶液中有任何沉淀物，都不能再使用，且應(yīng)該按照法規(guī)要求對危險(xiǎn)品的處理原則進(jìn)行銷毀。溶液的配制●配制溶液時應(yīng)使用注射用水或5％葡萄糖溶液。●50mg包裝需加入10ml溶劑，使奧沙利鉑濃度達(dá)到5.0mg/ml。從微生物學(xué)和化學(xué)角度，配制的溶液必須立即用5％葡萄糖溶液稀釋。使用前應(yīng)檢查其透明度，只有澄清的沒有沉淀的溶液才能使用。樂沙定為單次使用，任何剩余的溶液應(yīng)丟棄掉。注射前稀釋從瓶中取出配制的溶液，立即用250～500ml的5％的葡萄糖溶液稀釋成0.2mg/ml以上的濃度的溶液，然后靜脈輸注。正常情況下，溶液的物理化學(xué)穩(wěn)定性在2℃到8℃之間可保存24小時。從微生物學(xué)和化學(xué)角度看，此溶液應(yīng)立即使用。如果不立即使用，使用者必須保證使用前其貯存的時間和條件，正常情況下在2℃到8℃之間不應(yīng)超過24小時，除非稀釋是在可控、確認(rèn)無菌的條件下進(jìn)行。使用前應(yīng)檢查其透明度，只有澄清而無沉淀的溶液才能使用。樂沙定為單次使用，任何剩余的溶液應(yīng)丟棄掉。不得用鹽溶液配制和稀釋樂沙定。輸注奧沙利鉑應(yīng)用時不需要預(yù)先水化。奧沙利鉑稀釋于250～500ml的5％的葡萄糖溶液中稀釋成0.2mg/ml以上的濃度的溶液，必須通過外周或中央靜脈滴注2-6小時。當(dāng)奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶合用時，奧沙利鉑應(yīng)先于5-氟尿嘧啶使用。廢棄物處理任何剩余藥品，以及用于配制、稀釋和注射用的所有物品，必須按照細(xì)胞毒藥物的標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)院程序和毒性廢棄物處理的現(xiàn)行法律規(guī)定進(jìn)行銷毀。
【樂沙定注意事項(xiàng)】
特殊警告和特殊使用注意事項(xiàng)奧沙利鉑應(yīng)在專門的腫瘤機(jī)構(gòu)內(nèi)應(yīng)用，并在有經(jīng)驗(yàn)的腫瘤醫(yī)生的監(jiān)督下使用。用于孕婦時，請參見孕婦及哺乳期婦女用藥●對重度腎功能不全患者應(yīng)用尚缺乏足夠的安全性研究的資料。因此，此類患者用藥前應(yīng)該權(quán)衡利弊。此種情況下，必須密切監(jiān)測腎功能，并且奧沙利鉑推薦起始劑量為65mg/m2（見用法用量中“高危人群”）。●給藥過程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測過敏癥狀。奧沙利鉑在任何給藥周期都可能發(fā)生過敏反應(yīng)過敏癥狀可在任何周期發(fā)生。包括速發(fā)過敏反應(yīng)。一旦發(fā)生過敏反應(yīng)需立即停藥并做相應(yīng)的治療。可選擇腎上腺素、糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥等藥物進(jìn)行治療。發(fā)生過敏反應(yīng)的患者禁止再次使用奧沙利鉑。●如有外滲發(fā)生，應(yīng)立即終止滴注并采取局部處理措施以改善癥狀。●應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測奧沙利鉑的感覺性外周神經(jīng)毒性，特別是與其它有特定神經(jīng)系統(tǒng)毒性的藥物合用時。每次治療前都要進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)檢查，以后定期復(fù)查。●如果以2小時內(nèi)滴注完奧沙利鉑的速度給藥時，患者出現(xiàn)急性喉痙攣，下次滴注時，應(yīng)將滴注時間延長至6小時。為了防止出現(xiàn)這樣的痙攣，應(yīng)該告知患者，在奧沙利鉑給藥期間或給藥后數(shù)小時內(nèi)，避免暴露于冷環(huán)境中，避免進(jìn)食未加工的/冷的食物或/和冷飲。?如果患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（感覺障礙、痙攣），那么依據(jù)癥狀持續(xù)的時間和嚴(yán)重程度推薦以下方法調(diào)整奧沙利鉑的劑量。→如果癥狀持續(xù)7天以上而且較嚴(yán)重，應(yīng)將奧沙利鉑的劑量從85mg/m2減至65mg/m2（晚期腫瘤化療）或至75mg/m2（輔助化療）。→如果無功能損害的感覺異常一直持續(xù)到下一周期，奧沙利鉑的劑量從85減至65mg/m2（晚期腫瘤化療）或至75mg/m2（輔助化療）。→如果出現(xiàn)功能不全的感覺異常一直持續(xù)到下一周期，應(yīng)停止應(yīng)用奧沙利鉑。→如果在停止使用奧沙利鉑后，這些癥狀有所改善，可考慮繼續(xù)奧沙利鉑治療。●應(yīng)告知患者治療停止后，周圍感覺神經(jīng)病變癥狀可能持續(xù)存在。輔助治療停止后，局部，中度感覺異常或影響日常活動的感覺異常可能持續(xù)3年以上。●可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征（RPLS，也稱為大腦后部可逆性腦病綜合征，即PRES）的征兆和癥狀可能是頭痛、智力改變、癲癇、視力異常（模糊至失明）、伴或不伴高血壓。RPLS可通過腦部造影確診。●胃腸道毒性，主要表現(xiàn)為惡心和嘔吐，建議給予預(yù)防性和/或治療性止吐用藥。●嚴(yán)重的腹瀉和/或嘔吐可能會引起脫水、麻痹性腸梗阻、腸閉塞、低血鉀、代謝性酸中毒以及腎功能異常，特別當(dāng)奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用時，發(fā)生這些情況的可能性更大。●在奧沙利鉑治療中已有腸缺血病例報(bào)告，包括致死結(jié)果。如發(fā)生腸缺血，應(yīng)停止奧沙利鉑治療并采取適當(dāng)?shù)拇胧�。●如果在治療后出現(xiàn)血液學(xué)毒性（由基線血細(xì)胞計(jì)數(shù)數(shù)值證實(shí)，如中性粒細(xì)胞＜1.5×109/L或血小板＜75×109/L），或者在開始治療前（第1周期）出現(xiàn)骨髓抑制，下一周期或第一周期的治療應(yīng)推遲，直到血液學(xué)指標(biāo)恢復(fù)到可接受的水平。在奧沙利鉑初次治療前和其后每個周期前要進(jìn)行含有白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)的全血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查。?應(yīng)充分告知患者服用奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶后發(fā)生腹瀉/嘔吐、黏膜炎/口腔炎及中性粒細(xì)胞減少等情況的危險(xiǎn)性，并與他們的醫(yī)師有密切接觸以保證一旦發(fā)生問題時能采取適當(dāng)?shù)拇胧┨幚碇�。●如果發(fā)生黏膜炎/口腔炎，伴有或不伴有中性粒細(xì)胞減少，下次服藥應(yīng)推遲至黏膜炎/口腔炎恢復(fù)到至少1級，和/或中性粒細(xì)胞水平≥1.5×109/L。●奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶（聯(lián)合或不聯(lián)合亞葉酸（甲酰四氫葉酸））合用時，應(yīng)根據(jù)5-氟尿嘧啶相關(guān)的毒性對其劑量作相應(yīng)的調(diào)整。●當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重/威脅生命（4級）的腹瀉、嚴(yán)重（3～4級）的中性粒細(xì)胞減少癥（中性粒細(xì)胞＜1.0×109/L），發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少（不明原因發(fā)熱，無臨床和微生物證明感染，伴隨中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)＜1.0×109/L，單次溫度＞38.3℃或持續(xù)發(fā)熱溫度＞38℃超過1小時）或嚴(yán)重（3～4級）的血小板減少癥（血小板＜50×109/L）時，必須停用奧沙利鉑直至癥狀改善或消除，并且須將奧沙利鉑臨床應(yīng)用劑量從85mg/m2降到65mg/m2（晚期腫瘤化療）或至75mg/m2（輔助化療），并且相應(yīng)降低5-氟尿嘧啶應(yīng)用的劑量。●已有報(bào)道接受奧沙利鉑治療患者發(fā)生敗血癥、中性粒細(xì)胞減少性敗血癥和感染性休克，包括致死結(jié)果。當(dāng)出現(xiàn)這些事件時，應(yīng)停用奧沙利鉑。●在奧沙利鉑治療中已有彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）事件報(bào)告，包括致死結(jié)果。如發(fā)生DIC，應(yīng)停止奧沙利鉑治療并給予適當(dāng)?shù)奶幚怼！袢绻�有無法解釋的呼吸系統(tǒng)癥狀發(fā)生，如無痰性干咳、呼吸困難、肺泡羅音或可有放射影像學(xué)依據(jù)的肺浸潤，應(yīng)立即停止應(yīng)用該藥直到進(jìn)一步肺部檢查確定已排除發(fā)生間質(zhì)性肺炎的可能為止。●溶血性尿毒癥綜合征（HUS）是危及生命的一種不良反應(yīng)，在首次出現(xiàn)任何微血管溶血性貧血的征兆時應(yīng)停用奧沙利鉑，例如伴隨血小板減少的血紅蛋白快速下降、血清膽紅素升高、血清肌酸酐升高、血尿素氮升高或LDH升高。在停止治療后，腎衰竭可能不可逆，需要進(jìn)行透析。●在應(yīng)用奧沙利鉑治療的過程中，如果出現(xiàn)肝功能檢查結(jié)果異常并有門靜脈高壓、脾臟腫大不能用肝轉(zhuǎn)移進(jìn)行解釋，應(yīng)考慮肝血管異常的可能。肝臟活組織檢查的變化包括：紫癜、結(jié)節(jié)性再生性增生或竇狀隙變化、竇周纖維化和靜脈閉塞性損傷。在治療前和治療過程中，以及臨床必要時，應(yīng)注意監(jiān)測患者的相關(guān)指標(biāo)。●QT間期延長可能會導(dǎo)致出現(xiàn)包括尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速在內(nèi)的室性心律失常風(fēng)險(xiǎn)增加，其結(jié)果可能是致命的。在有QT間期延長病史或傾向的患者中，正在接受已知會延長QT間期藥物的患者中，以及存在電解質(zhì)紊亂如低鉀血癥、低鈣血癥或低鎂血癥的患者中，應(yīng)慎用樂沙定。如果出現(xiàn)QT間期延長，應(yīng)停止奧沙利鉑治療。●奧沙利鉑的上市后報(bào)告包括急性冠脈綜合征（包括心肌梗死、冠狀動脈痙攣和心臟停搏）。若出現(xiàn)急性冠脈綜合征，根據(jù)個體獲益-風(fēng)險(xiǎn)評估，可能需要中斷或終止奧沙利鉑治療。●奧沙利鉑的上市后報(bào)告包括心律失常類疾病（包括緩慢型心律失常、心動過速和房顫）。若出現(xiàn)心律失常類疾病，根據(jù)個體獲益-風(fēng)險(xiǎn)評估，可能需要中斷或終止奧沙利鉑治療。●在奧沙利鉑治療的患者中已有橫紋肌溶解事件報(bào)告，包括致死結(jié)果。如果出現(xiàn)肌肉疼痛和腫脹，同時伴隨無力、發(fā)熱或尿液顏色變暗，應(yīng)停止奧沙利鉑治療。如果確診橫紋肌溶解癥，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)拇胧�。建議謹(jǐn)慎將誘發(fā)橫紋肌溶解癥的藥物與奧沙利鉑合并使用。●奧沙利鉑治療可能會導(dǎo)致十二指腸潰瘍（DU）和潛在的并發(fā)癥，如十二指腸潰瘍出血及穿孔，其結(jié)果可能是致死的。如果發(fā)生十二指腸潰瘍，應(yīng)停止奧沙利鉑治療并采取適當(dāng)?shù)拇胧�●奧沙利鉑不得腹腔給藥。通過腹腔途徑給予奧沙利鉑時可能會發(fā)生腹膜出血（說明書范圍外的給藥途徑）。配伍禁忌●不得與堿性藥物或溶液（特別是5-氟尿嘧啶、堿性溶液、氨丁三醇和含輔料氨丁三醇的亞葉酸類藥品）混合使用。●不要用鹽溶液配制和稀釋。●不要與其它任何藥物混合或經(jīng)同一個輸液通道同時使用（見用法用量中“使用時的特殊注意事項(xiàng)”）。●不要使用含鋁的注射材料對駕駛?cè)藛T及操縱機(jī)械人員的影響尚未對奧沙利鉑對駕駛和操縱機(jī)械的能力產(chǎn)生的效應(yīng)進(jìn)行研究。但是，奧沙利鉑治療可以導(dǎo)致頭暈、惡心和嘔吐危險(xiǎn)性的增加，可以導(dǎo)致能夠影響步態(tài)和平衡的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，這可能對駕駛和操縱機(jī)械的能力產(chǎn)生輕度或中度影響。視覺異常，特別是短暫性視覺喪失（停止治療后可逆），可以影響患者駕駛和操縱機(jī)械的能力。因此，應(yīng)該警告患者，這些事件可能對駕駛或操縱機(jī)械的能力產(chǎn)生潛在效應(yīng)。
【樂沙定禁忌】
奧沙利鉑禁用于以下患者：●已知對奧沙利鉑過敏或?qū)ζ渌�鉑類化合物過敏者●哺乳期婦女
【樂沙定性狀】
白色或類白色的凍干塊狀物或粉末，
【樂沙定有效期】
上市包裝的產(chǎn)品有效期：36個月原包裝瓶中配制的溶液：從微生物和化學(xué)角度，配制的溶液應(yīng)立即稀釋。制備完成的輸注液：制備完成的輸注液在2℃～8℃之間期理化性質(zhì)的穩(wěn)定性可保持24小時。從微生物學(xué)角度看，輸注液應(yīng)立即使用。如果不立刻使用，貯藏時間在2℃到8℃之間不應(yīng)長于24小時，除非稀釋是在可控制的確認(rèn)為無菌的條件下進(jìn)行。
【樂沙定批準(zhǔn)文號】
國藥準(zhǔn)字HJ20171064國藥準(zhǔn)字HJ20171065
【樂沙定生產(chǎn)企業(yè)】
CENEXI-LaboratoiresTHISSENS.A.