【倍利妥適應癥】
用于治療成人復發或難治性前體B細胞急性淋巴細胞白血病。
【倍利妥用法用量】
? 1個療程包括最多2個周期的誘導治療、3個周期的鞏固治療及最多4個周期的維持治療。
? 1個誘導或鞏固治療周期由28天的連續靜脈輸注期，以及隨后14天的無治療間歇期組成（共42天）。
? 1個維持治療周期由28天的連續靜脈輸注期，以及隨后56天的無治療間歇期組成（共84天）。
? 有關基于患者體重的推薦劑量和方案的信息，請參見表1。體重≥45kg的患者接受固定劑量給藥。對于體重＜45kg的患者，使用患者的體表面積(BSA)計算劑量。
表1.倍利妥治療復發或難治性前體B細胞急性淋巴細胞白血病時的推薦劑量和用藥方案
周期 患者體重
≥45kg
（固定劑量） 患者體重
＜45kg
（基于BSA的劑量）
誘導周期1
第1-7日 9μg/日 5μg/m2/日
（不超過9μg/日）
第8-28日 28μg/日 15μg/m2/日
（不超過28μg/日）
第29-42日 停藥14天 停藥14天
誘導周期2
第1-28日 28μg/日 15μg/m2/日
（不超過28μg/日）
第29-42日 停藥14天 停藥14天
鞏固周期3-5
第1-28日 28μg/日 15μg/m2/日
（不超過28μg/日）
第29-42日 停藥14天 停藥14天
持續治療周期6-9
第1-28日 28μg/日 15μg/m2/日
（不超過28μg/日）
第29-84日 停藥56天 停藥56天
? 建議至少第1周期的前9日以及第2周期的前2日住院治療。所有后續周期的啟動和重啟治療（例如治療中斷4小時或以上），建議在醫療專業人員監督下或住院進行。
? 倍利妥輸液袋應混合后用于24小時輸注給藥。
? 建議在倍利妥治療前和治療期間進行鞘內注射預防性化療，以預防中樞神經系統急性淋巴細胞白血病。
? 地塞米松預先用藥：
o 對于成人患者，在倍利妥每個周期第1次給藥前1小時，升高劑量前（例如第1周期第8日），以及在中斷治療4小時或以上后重啟輸注時，用藥前預先給予20mg的地塞米松。
? 高腫瘤負荷患者的前期治療
o 對于骨髓中白血病原始細胞比例≥50％或外周血白血病原始細胞計數>15,000/μL的患者，使用地塞米松治療（不超過24mg/日）。
劑量調整
如果不良事件發生后中斷給藥未超過7天，繼續該周期治療直至共輸注28天，總輸注天數包括該周期內中斷前的輸注天數和中斷后的輸注天數。如果因不良事件而中斷給藥7天以上，則開始新的治療周期。
特殊人群
老年患者
在≥65歲的老年患者中使用倍利妥時無需進行劑量調整。倍利妥在≥75歲患者中的用藥經驗有限。[參見老年患者用藥和藥代動力學]
腎功能受損者
根據藥代動力學分析，在輕度至中度腎功能不全的患者中無需調整倍利妥的用藥劑量[參見藥代動力學]。尚未在重度腎功能不全患者中開展倍利妥的有效性和安全性研究。
肝功能受損者
根據藥代動力學分析，患者的基線肝功能預期不會對貝林妥歐單抗的暴露產生影響，因此無需對起始劑量進行調整[參見藥代動力學]。尚未在重度肝功能不全患者中開展倍利妥的有效性和安全性研究。
配制
嚴格遵守本章節提供的配制（包括混合）和給藥說明極為重要，從而盡量減少用藥錯誤（包括劑量不足和藥物過量）[參見注意事項]。
無菌配制
由于倍利妥西林瓶不含抗微生物防腐劑，配制輸注用溶液時必須嚴格遵守無菌操作技術。為防止意外污染，根據無菌標準配制倍利妥，包括但不限于以下要求：
? 在符合標準的設施內配制倍利妥。
? 在ISO5級層流罩或更高級別的層流罩中配制倍利妥。
? 確�；旌蠀^域必須具備相應的環境規范（通過定期監測來證實）。
? 確保操作人員已接受相應的有關無菌操作和腫瘤藥物混合的培訓。
? 確保操作人員穿戴有適當的防護服和手套。
? 確保手套和表面已進行消毒。
包裝內容
1個包裝盒內含有1瓶凍干粉和1瓶靜脈輸注溶液穩定劑。
? 請勿使用靜脈輸注溶液穩定劑來復溶倍利妥凍干粉。靜脈輸注溶液穩定劑隨倍利妥包裝提供，在加入倍利妥復溶溶液前，其可包被在靜脈輸液袋內表面，從而防止貝林妥歐單抗附著至靜脈輸液袋和輸液管道上。

不相容性信息
倍利妥與鄰苯二甲酸二乙酯（DEHP）不相容，因為可能形成顆粒，導致溶液渾濁。
? 使用不含DEHP的PVC或聚烯烴，或者使用乙酸乙烯酯(EVA)輸液袋/泵設備。
? 使用不含DEHP的PVC或聚烯烴，或者使用EVA靜脈輸液管道設備。
倍利妥24小時靜脈輸注的輸液袋配制、復溶和給藥
1) 倍利妥24小時靜脈輸注的輸液袋配制
仔細核對每個輸液袋的處方劑量和輸注持續時間。為盡量減少用藥錯誤，使用表3至表5中所述的特定體積來配制倍利妥輸液袋。
? 表3適用于體重≥45kg的患者
? 表4和表5適用于體重＜45kg的患者
1. 在無菌條件下，將270mL0.9％氯化鈉注射液添加到靜脈輸液袋中
2. 在無菌條件下，將5.5mL靜脈輸注溶液穩定劑轉移到含0.9％氯化鈉注射液的靜脈輸注輸液袋中。輕輕混合輸液袋中的內容物，以避免泡沫形成。丟棄含剩余靜脈輸注溶液穩定劑的西林瓶。
3. 在無菌條件下，將所需體積的倍利妥復溶后的溶液轉移到含0.9％氯化鈉注射液和靜脈輸注溶液穩定劑的輸液袋中。輕輕混合輸液袋中的內容物，以避免泡沫形成。按當地要求處理剩余的貝林妥歐單抗復溶溶液。
? 有關倍利妥復溶后的具體體積，請參見表3至表5。
4. 在無菌條件下，將配有無菌的0.2微米串聯過濾器的靜脈輸液管道連接至輸液袋。
? 確保靜脈輸液管道與輸液泵兼容。
5. 去除輸液袋中的空氣。這對于使用移動輸液泵尤其重要。只能使用配制好的輸注用溶液進行輸液管道排氣。請勿使用0.9％氯化鈉注射液進行輸液管道排氣。
6. 如果不立即使用，應儲存在2°C至8°C環境下[參見表6]。
2)復溶
1. 加入3mL不含防腐劑的無菌注射用水，通過沿西林瓶壁注入注射用水，而不是直接注入凍干粉末上（獲得的最終倍利妥濃度為12.5μg/mL）。
? 請勿使用靜脈輸注溶液穩定劑復溶倍利妥凍干粉。
2. 輕輕旋轉內容物，避免產生過多泡沫。請勿搖晃。
3. 在復溶過程中以及輸注前，目視檢查復溶液，觀察是否出現顆粒物質和變色。得到的溶液應為澄清至稍微乳白色，無色至淺黃色。如果溶液渾濁或出現沉淀，請勿使用。
3)給藥
? 使用輸液泵，以恒定流速，通過連續靜脈輸注給藥。應使用可編程、可鎖定、非彈性并帶有警報功能的輸液泵。
? 配制好的輸液袋[參見用法用量]室溫條件下應在24小時內輸注完畢。
? 起始體積（270mL）大于將給予患者的體積（240mL），是考慮到靜脈輸液管道排氣的需要，并確�；颊邔⒔邮芡暾�的給藥劑量。
? 根據配制好的輸液袋上藥房標簽上的說明，以10mL/小時的恒定輸注速率在24小時內完成輸注。
? 倍利妥溶液必須使用配有無菌、無熱原、低蛋白結合的0.2微米串聯過濾器的靜脈輸液管給藥。
? 重要提示：請勿沖洗輸液管或靜脈導管，尤其是更換輸液袋時。在更換輸液袋或輸注完成時沖洗會導致用藥過量及其并發癥。當通過多腔靜脈導管給藥時，倍利妥溶液應通過專用管腔輸注。
? 在輸注結束時，靜脈輸液袋和輸液管道中任何未使用的倍利妥溶液均應根據當地要求進行處理。
儲存要求
表6提供了復溶后的倍利妥西林瓶和配制好的輸液袋的儲存時間。
倍利妥凍干粉和靜脈輸注溶液穩定劑西林瓶在室溫下在原包裝中最多避光儲存8小時。
臨床試驗經驗：
由于臨床試驗在不同的條件下開展，某種藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應無法直接與另一種藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應進行比較，且可能無法反映臨床實踐中觀察到的發生率。
費城染色體陰性的復發性或難治性前體B細胞急性淋巴細胞白血病
下文描述的安全性數據反映了一項隨機、開放性的陽性對照臨床研究（TOWER研究）中貝林妥歐單抗的暴露情況，其中376名費城染色體陰性的復發性或難治性前體B細胞ALL患者接受了貝林妥歐單抗（n=267）或標準（SOC）化療（n=109）治療。接受貝林妥歐單抗治療的患者的中位年齡為37歲（范圍：18至80歲），60％為男性，84％為白人，7％為亞洲人，2％為黑人或非裔美國人，2％為美洲印第安人或阿拉斯加原住民，5％為多個/其他種族。
貝林妥歐單抗組中最常見的不良反應（≥20％）包括感染（細菌性和未指明病原體）、發熱、頭痛、輸注相關反應、貧血、發熱性中性粒細胞減少癥、血小板減少癥和中性粒細胞減少癥。62％的患者報告了嚴重不良反應。最常見的嚴重不良反應（≥2％）包括發熱性中性粒細胞減少癥、發熱、膿毒癥、感染性肺炎、藥物過量、膿毒性休克、細胞因子釋放綜合征、細菌性膿毒癥、器械相關感染和菌血癥。87％的患者報告了3級或以上的不良反應。12％的接受貝林妥歐單抗治療的患者因不良反應而終止治療；神經系統事件和感染是不良事件導致的治療終止的最常見的原因。16％的患者發生了致死性不良事件。大多數致死性不良事件為感染。
表7對第1個治療周期內接受貝林妥歐單抗治療的患者中發生率≥10％的不良反應（任何分級）或發生率≥5％的3級或以上不良反應進行了總結。
1中性粒細胞減少癥包括粒細胞缺乏癥、發熱性中性粒細胞減少癥、中性粒細胞減少癥和中性粒細胞計數降低。
2貧血包括貧血和血紅蛋白降低。
3血小板減少癥包括血小板計數降低和血小板減少癥。
4白細胞減少癥包括白細胞減少癥和白細胞計數降低。
5心律失常包括心律失常、心房顫動、心房撲動、心動過緩、竇性心動過緩、竇性心動過速、室上性心動過速和心動過速。
6水腫包括面部水腫、液體潴留、水腫、外周性水腫、外周性腫脹和面部腫脹。
7細胞因子釋放綜合征包括細胞因子釋放綜合征和細胞因子風暴。
8輸注相關反應是一個復合術語，包括術語輸注相關反應和在首次48小時輸注期間發生的以下事件，事件持續≤2天：發熱、細胞因子釋放綜合征、低血壓、肌痛、急性腎損傷、高血壓和紅斑疹。
9高轉氨酶血癥包括丙氨酸氨基轉移酶升高、天冬氨酸氨基轉移酶升高、肝酶升高以及轉氨酶升高。
10皮疹包括紅斑、皮疹、紅斑疹、全身性皮疹、黃斑疹、斑丘疹、瘙癢性皮疹、皮膚剝脫和中毒性皮疹。
在第1周期治療期間從基線0-2級加重至治療相關的最大3-4級的選定的實驗室異常展示于表8中。
在中國費城染色體陰性的復發或難治性前體B細胞急性淋巴細胞白血病患者中開展的20130316研究，在2018年09月28日之前共67例入組研究并接受了≥1劑貝林妥歐單抗。該研究中觀察到的中國受試者的安全性與在復發/難治性急性淋巴細胞白血病中評價貝林妥歐單抗的全球研究中觀察到的安全性一致。基于對中國受試者不良事件的中期分析，未發現新的安全性風險。
復發性或難治性前體B細胞急性淋巴細胞白血病
來自匯總復發性或難治性前體B細胞急性淋巴細胞白血病研究的其他重要的不良反應包括：
血液與淋巴系統疾病：淋巴結病、血細胞吞噬組織細胞增多癥和白細胞增多癥（包括白細胞增多和白細胞計數增加）
全身性疾病及給藥部位各種反應：寒戰、胸部疼痛（包括胸部不適、胸部疼痛、肌肉骨骼胸部疼痛和非心源性胸痛）、疼痛、體溫升高、體溫過高和全身炎癥反應綜合征
肝膽系統疾�。焊吣懠t素血癥（包括血膽紅素升高和高膽紅素血癥）
免疫系統疾�。撼�敏反應（包括超敏反應、速發過敏反應、血管性水腫、過敏性皮炎、藥疹、藥物過敏、多形性紅斑和蕁麻疹）
各類損傷、中毒及手術并發癥：用藥錯誤和藥物過量（包括藥物過量、用藥錯誤和意外藥物過量）
各類檢查：體重增加、免疫球蛋白降低（包括免疫球蛋白降低、血液免疫球蛋白A降低、血液免疫球蛋白G降低、血液免疫球蛋白M降低和低丙種球蛋白血癥）、血堿性磷酸酶升高和高轉氨酶血癥
代謝及營養類疾病：腫瘤溶解綜合征
各種肌肉骨骼及結締組織疾�。罕巢刻弁�、骨骼疼痛和肢體疼痛
各類神經系統疾病：震顫（靜止震顫、意向性震顫、特發性震顫和震顫）、意識狀態改變（包括意識狀態改變、意識水平低下、注意力紊亂、昏睡、精神狀態改變、昏迷和嗜睡）、頭暈、記憶障礙、癲癇（包括癲癇和失張力發作）、失語癥、認知障礙、言語障礙、感覺遲鈍、腦病和顱神經疾病（三叉神經痛、三叉神經障礙、第六神經麻痹、顱神經疾病、面神經障礙和面部麻痹）
精神病類：失眠、定向障礙、意識模糊狀態和抑郁癥（包括抑郁情緒、抑郁癥、自殺意念和自殺死亡）
呼吸系統、胸及縱隔疾病：呼吸困難（包括急性呼吸衰竭、呼吸困難、勞力性呼吸困難、呼吸衰竭、呼吸窘迫、支氣管痙攣、支氣管高反應性、呼吸急促和喘息）、咳嗽和咳痰
血管與淋巴管類疾�。旱脱獕海ò�括血壓下降、低血壓、低血容量性休克和循環衰竭）、高血壓（包括血壓升高、高血壓和高血壓危象）、潮紅（包括潮紅和潮熱）和毛細血管滲漏綜合征
上市后經驗
頻率按照CIOMS類別提供[例如，十分常見(≥10％)、常見（≥1％且<10％）、偶見（≥0.1％且<1％）、罕見（≥0.01％且<0.1％）、十分罕見(<0.01％)]。
不良反應 頻率 性質/嚴重程度/嚴重性
胃腸系統疾病
胰腺炎 偶見 已有嚴重、危及生命和致死性事件報告。*
各類神經系統疾病
顱神經疾病** 偶見 已有嚴重事件報告。
*請參見注意事項。
**高位組語（HLGT）。
免疫原性
與所有治療性蛋白藥相同，倍利妥可能具有免疫原性。已通過電化學發光檢測法(ECL)或酶聯免疫吸附試驗（ELISA）篩檢免疫方法對結合性抗貝林妥歐單抗抗體進行檢測，從而對貝林妥歐單抗的免疫原性進行了評估。對于篩檢免疫試驗中血清檢測結果為陽性的患者，進行體外生物檢測以檢測是否存在中和抗體。
在臨床研究中，少于2％接受貝林妥歐單抗治療的患者的結合性抗貝林妥歐單抗抗體呈陽性。在生成抗貝林妥歐單抗抗體的9例患者中，7例（78％）具有體外中和活性�？关惲滞讱W單抗抗體形成可能會影響倍利妥的藥代動力學。
如果懷疑抗貝林妥歐單抗抗體生成造成具有臨床意義的影響，請聯系安進公司以討論抗體檢測事宜。
抗貝林妥歐單抗抗體生成的檢測高度取決于檢測的靈敏度和特異性。此外，檢測試驗中觀察到的抗體（包括中和抗體）陽性的發生率可能受到多種因素的影響，包括檢測方法、樣本處理、樣本采集時間、合并用藥和基礎疾病等。因此，將抗貝林妥歐單抗抗體的發生率與其他藥物抗體的發生率進行比較可能具有誤導性。
【倍利妥注意事項】
(1)細胞因子釋放綜合征
在接受貝林妥歐單抗治療的患者中已有危及生命或導致死亡的細胞因子釋放綜合征(CRS)報告。CRS發生中位時間為輸注開始后2天，CRS消退中位時間為5天（在消退的病例中）。CRS的表現包括發熱、頭痛、惡心、乏力、低血壓、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)升高、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)升高、總膽紅素升高以及彌散性血管內凝血(DIC)。接受貝林妥歐單抗治療后的CRS的表現與輸液反應、毛細血管滲漏綜合征(CLS)和噬血細胞性組織細胞增生癥/巨噬細胞激活綜合征(MAS)的表現重疊。使用所有這些術語來定義貝林妥歐單抗臨床試驗中的CRS，15％的復發或難治性急性淋巴細胞白血病患者和7％的MRD陽性的急性淋巴細胞白血病患者報告了CRS。
監測患者是否出現這些事件的體征或癥狀。建議接受倍利妥治療的門診患者如果發生與CRS有關的體征和癥狀，應聯系其醫護人員。如果發生嚴重CRS，暫停倍利妥治療直至CRS消退。如果發生危及生命的CRS，永久終止倍利妥治療。針對發生嚴重或危及生命的CRS，給予皮質類固醇治療[參見用法用量]。
(2) 神經系統毒性
在臨床試驗中接受貝林妥歐單抗治療的急性淋巴細胞白血病患者中，神經系統毒性發生于大約65％的患者。在發生神經系統事件的患者中，發生首項事件的中位時間為貝林妥歐單抗治療的前2周內，大多數神經系統事件消退。神經系統毒性的最常見(≥10％)表現為頭痛和震顫；神經系統毒性的特征因年齡組而異[參見兒童用藥及老年患者用藥]。開始貝林妥歐單抗給藥后，大約13％的患者發生≥3級（嚴重、危及生命或導致死亡）的神經系統毒性，包括腦病、抽搐、言語障礙、意識障礙、意識模糊、定向障礙、協調障礙和平衡障礙。神經系統毒性的表現包括顱神經疾病。暫停貝林妥歐單抗給藥后，大多數神經系統不良事件消退，但部分不良事件最終導致終止治療。
在患有活動中樞神經系統(CNS)急性淋巴細胞白血病或存在神經系統事件病史的患者中使用貝林妥歐單抗的經驗有限。曾患或現患臨床相關CNS疾病的患者被從臨床研究中排除。
應監測接受倍利妥治療的患者是否出現神經系統毒性的體征或癥狀。建議接受倍利妥治療的門診患者如果發生神經系統毒性的體征或癥狀，應聯系其醫護人員。根據建議暫�；蚪K止倍利妥治療[參見用法用量]。
(3) 感染
臨床研究中大約25％接受貝林妥歐單抗治療的急性淋巴細胞白血病患者發生嚴重感染，例如膿毒癥、感染性肺炎、菌血癥、機會性感染和導管部位感染，其中部分危及生命或導致死亡。在合適的情況下，可以使用預防性抗生素并在倍利妥治療期間進行適當的監測。應監測患者是否出現感染的癥狀和體征，并適當治療。
(4) 腫瘤溶解綜合征
在接受貝林妥歐單抗治療的患者中已觀察到危及生命或導致死亡的腫瘤溶解綜合征（TLS）。倍利妥治療期間應當采取適當的預防措施，包括治療前非毒性的細胞減少治療和治療時補液，以防止TLS發生。應當監測患者的TLS癥狀與體征。如有需要可暫�；蛲Ｖ故褂帽独�妥以應對此類不良事件[參見用法用量]。
(5) 中性粒細胞減少癥和發熱性中性粒細胞減少癥
在接受貝林妥歐單抗治療的患者中已觀察到中性粒細胞減少癥和發熱性中性粒細胞減少癥，包括危及生命的病例。倍利妥輸注期間應監測相應的實驗室參數（包括但不限于白細胞計數和中性粒細胞絕對計數）。如果出現長期中性粒細胞減少癥，應暫停使用倍利妥。
(6) 對駕駛和使用機械能力的影響
由于倍利妥可能會引起包括驚厥在內的神經系統不良事件，接受倍利妥治療的患者有可能會發生意識喪失[參見注意事項]。建議患者在倍利妥給藥期間避免駕駛和從事危險職業或活動，例如操作重型或具有潛在危險的機械。
(7) 肝酶升高
貝林妥歐單抗治療期間已觀察到肝酶短暫升高的事件。在臨床研究中接受貝林妥歐單抗治療的急性淋巴細胞白血病患者中，肝酶升高發生的中位時間為3天。
這些肝酶短暫升高事件大多數在發生CRS的情況下觀察到。對于在CRS以外情況下觀察到的事件，至肝酶升高事件的發生的中位時間為19日。在未發生CRS的患者中，大約7％發生≥3級肝酶升高事件，并導致＜1％患者終止治療。
在倍利妥治療開始前和治療過程中應監測丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、γ-谷氨酰轉移酶(GGT)和總膽紅素。如果轉氨酶升高至正常上限的5倍以上或總膽紅素升高至正常上限的3倍以上，應暫停倍利妥治療。
(8) 胰腺炎
在臨床研究中和上市后環境中接受貝林妥歐單抗聯合地塞米松治療的患者中已有致死性胰腺炎的情況報告[參見不良反應]。
應對發生胰腺炎體征和癥狀的患者進行評價。針對胰腺炎的管理可能需要暫時中斷或終止倍利妥和地塞米松治療[參見用法用量]。
(9) 白質腦病
在接受貝林妥歐單抗治療的患者中已觀察到提示白質腦病的頭顱磁共振成像(MRI)改變，尤其是對于曾接受頭顱放療和抗白血病化療（包括全身性高劑量甲氨蝶呤或鞘內注射阿糖胞苷）的患者。這些影像學改變的臨床意義尚不明確。
(10) 配制和給藥錯誤
貝林妥歐單抗治療中已有配制和給藥錯誤事件發生。應當嚴格遵守藥物配制（包括混合）和給藥說明，以盡量避免用藥錯誤（包括劑量不足和藥物過量）[參見用法用量]。
(11) 免疫接種
尚未對貝林妥歐單抗治療期間或之后活病毒疫苗接種的安全性進行研究。不建議在倍利妥治療開始前至少2周、治療期間以及最后1個倍利妥周期治療后免疫功能恢復之前接種活病毒疫苗。
【倍利妥性狀】
注射用貝林妥歐單抗為無菌、不含防腐劑的白色至近白色凍干餅狀物。
靜脈輸注穩定液為無菌、不含防腐劑的無色至淺黃色、澄清液體。
【倍利妥有效期】
60個月
【倍利妥批準文號】
國藥準字SJ20200026
【倍利妥生產企業】
企業名稱：BoehringerIngelheimPharmaGmbH&Co.KG
生產地址：BirkendorferStrasse65,88397BiberachanderRiss,Germany
【倍利妥禁忌癥】
倍利妥禁止用于已知對貝林妥歐單抗或制劑中所含任何成分過敏的患者。